Tissue macrophages have a split personality Resident tissue macrophages (RTMs) reside in various tissue-specific niches during development. They evince microenvironment-directed phenotypes that support host defense and tissue homeostasis. Chakarov et al. used single-cell RNA sequencing and fate-mapping of murine lung RTMs to interrogate RTM-subset heterogeneity, interrelationships, and ontogeny (see the Perspective by Mildner and Yona). In addition to alveolar macrophages, they identified two different interstitial macrophage populations. One population mostly abutted nerve fibers; the other population preferentially localized near blood vessels and appeared to support vessel integrity and inhibit inflammatory cell infiltration into tissues. Science , this issue p. eaau0964 ; see also p. 1154

Dendritic cells (DCs) must travel through lymphatics to carry skin antigens into lymph nodes. The processes controlling their mobilization and migration have not been completely delineated. We studied how DCs in live mice respond to skin inflammation, transmigrate through lymphatic endothelium, and propagate in initial lymphatics. At steady state, dermal DCs remain sessile along blood vessels. Inflammation mobilizes them, accelerating their interstitial motility 2.5-fold. CCR7-deficient BMDCs crawl as fast as wild-type DCs but less persistently. We observed discrete depositions of CCL21 complexed with collagen-IV on the basement membrane of initial lymphatics. Activated DCs move directionally toward lymphatics, contact CCL21 puncta, and migrate through portals into the lumen. CCR7-deficient DCs arrive at lymphatics through random migration but fail to dock and transmigrate. Once inside vessels, wild-type DCs use lamellipodia to crawl along lymphatic endothelium and, sensing lymph flow, proceed downstream. DCs start drifting freely only in collecting lymphatics. These results demonstrate in vivo that the CCL21-CCR7 axis plays a dual role in DC mobilization: promoting both chemotaxis and arrest of DCs on lymphatic endothelium. Intralymphatic crawling, in which DCs combine active adhesion-based migration and directional cues from lymph flow, represents a new step in DC mobilization which may be amenable to regulation.

Collagen is essential for maintaining lung structure and function and its remodeling has been associated with respiratory diseases including chronic obstructive pulmonary disease (COPD). However, the cellular mechanisms driving collagen remodeling and the functional implications of this process in the pathophysiology of pulmonary diseases remain poorly understood. To address this question, we employed Lyve1wt/cre ; Csf1rflox/flox mice with specific depletion of Lyve-1+ macrophages and assessed the content, types and organization of collagen in lung compartments at steady state and after chronic exposure to cigarette smoke (CS). Using this mouse model, we found that the absence of this subpopulation of tissue resident macrophage led to the deposition of type I collagen fibers around the alveoli and bronchi at steady state. Further analysis by polarized light microscopy and Sircol collagen assay revealed that the collagen fibers accumulating in the lungs depleted of Lyve-1+ macrophages were thicker and crosslinked. A decrease in MMP-9 gene expression and proteolytic activity together with an increase in Col1a1, Timp-3 and Lox expression accompanied the collagen alterations. Next, we investigated the effect of the collagen remodeling on the pathophysiology of COPD and airway function in mice lacking Lyve-1+ macrophages exposed chronically to cigarette smoke (CS), a well-established animal model of COPD. We found that deposition of collagen prior CS exposure protected these mice against destruction of alveoli (emphysema), and bronchi thickening and prevented loss of airway function. Thus, we uncover that interstitial Lyve-1+ macrophages regulate the composition, amount, and architecture of collagen network in the lungs at steady state and that such collagen remodeling functionally impacts the development of COPD. This study further supports the potential of targeting collagen as promising approaches to treat respiratory diseases.