Obesity is a highly heritable disorder but the genetic associations reported to date account for only a small percentage of the inherited variation in body mass index. Two groups report deletions on chromosome16p11.2 that may explain part of the 'missing heritability' in terms of 'high-penetrance' mutations that are rare but when present are very often associated with severe obesity. This is in contrast to more common gene defects that are less closely associated with clinical symptoms. Bochukova et al. identified rare recurrent copy number variants in 300 patients with severe early-onset obesity, caused by deletions involving several genes including SH2B1, known to be involved in leptin and insulin signalling. Many of the patients also suffered neurodevelopmental disorders. Walters et al. identified deletions of at least 593 kilobases on chromosome 16p11.2 in 31 patients with a previously unrecognized type of extreme obesity. The strategy they used to identify the lesion — using small well-phenotyped cohorts of extreme phenotypes with targeted follow-up in genome-wide association studies and population cohorts — shows promise as a means of identifying 'missing heritability' in complex metabolic diseases more generally. Recently, numerous single nucleotide polymorphisms have been identified as being associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component. Here, an association is reported between rare deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and a highly penetrant form of obesity. The strategy used of combining study of extreme phenotypes with targeted follow-up is promising for identifying missing heritability in obesity. Obesity has become a major worldwide challenge to public health, owing to an interaction between the Western ‘obesogenic’ environment and a strong genetic contribution1. Recent extensive genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous single nucleotide polymorphisms associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component1. Thus, the ‘common disease, common variant’ hypothesis is increasingly coming under challenge2. Here we report a highly penetrant form of obesity, initially observed in 31 subjects who were heterozygous for deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and whose ascertainment included cognitive deficits. Nineteen similar deletions were identified from GWAS data in 16,053 individuals from eight European cohorts. These deletions were absent from healthy non-obese controls and accounted for 0.7% of our morbid obesity cases (body mass index (BMI) ≥ 40 kg m-2 or BMI standard deviation score ≥ 4; P = 6.4 × 10-8, odds ratio 43.0), demonstrating the potential importance in common disease of rare variants with strong effects. This highlights a promising strategy for identifying missing heritability in obesity and other complex traits: cohorts with extreme phenotypes are likely to be enriched for rare variants, thereby improving power for their discovery. Subsequent analysis of the loci so identified may well reveal additional rare variants that further contribute to the missing heritability, as recently reported for SIM1 (ref. 3). The most productive approach may therefore be to combine the ‘power of the extreme’4 in small, well-phenotyped cohorts, with targeted follow-up in case-control and population cohorts.

Underweight and obese phenotypes can both pose health risks. But whereas obesity has been associated with a number of genetic variants, little is known about the genetic basis of underweight. A large-scale screen of data from 28 cytogenetic centres in Europe and North America now shows that being underweight is frequently associated with duplication of a short region on chromosome 16. Deletion of this same chromosomal region has previously been associated with obesity. The observed associated phenotypes are opposites, or mirrors, of those reported in carriers of deletions at this locus, and correlate with changes in transcript levels for genes within the duplication but not within the adjacent regions. The suggestion is that severe obesity and being underweight could have mirror etiologies, possibly through contrasting effects on energy balance. Both obesity and being underweight have been associated with increased mortality1,2. Underweight, defined as a body mass index (BMI) ≤ 18.5 kg per m2 in adults and ≤ −2 standard deviations from the mean in children, is the main sign of a series of heterogeneous clinical conditions including failure to thrive3,4,5, feeding and eating disorder and/or anorexia nervosa6,7. In contrast to obesity, few genetic variants underlying these clinical conditions have been reported8,9. We previously showed that hemizygosity of a ∼600-kilobase (kb) region on the short arm of chromosome 16 causes a highly penetrant form of obesity that is often associated with hyperphagia and intellectual disabilities10. Here we show that the corresponding reciprocal duplication is associated with being underweight. We identified 138 duplication carriers (including 132 novel cases and 108 unrelated carriers) from individuals clinically referred for developmental or intellectual disabilities (DD/ID) or psychiatric disorders, or recruited from population-based cohorts. These carriers show significantly reduced postnatal weight and BMI. Half of the boys younger than five years are underweight with a probable diagnosis of failure to thrive, whereas adult duplication carriers have an 8.3-fold increased risk of being clinically underweight. We observe a trend towards increased severity in males, as well as a depletion of male carriers among non-medically ascertained cases. These features are associated with an unusually high frequency of selective and restrictive eating behaviours and a significant reduction in head circumference. Each of the observed phenotypes is the converse of one reported in carriers of deletions at this locus. The phenotypes correlate with changes in transcript levels for genes mapping within the duplication but not in flanking regions. The reciprocal impact of these 16p11.2 copy-number variants indicates that severe obesity and being underweight could have mirror aetiologies, possibly through contrasting effects on energy balance.

Purpose: Holoprosencephaly (HPE) is a pathology of forebrain development characterized by high phenotypic and locus heterogeneity. Seventeen genes are known so far in HPE but the understanding of its genetic architecture remains to be refined. Here, we investigated the oligogenic nature of HPE resulting from accumulation of variants in different relevant genes. Methods: Exome data from 29 patients diagnosed with HPE and 51 relatives from 26 unrelated families were analyzed. Standard variant classification approach was improved with a gene prioritization strategy based on clinical ontologies and gene co-expression networks. Clinical phenotyping and exploration of cross-species similarities were further performed on a family-by-family basis. Results: We identified 232 rare deleterious variants in HPE patients representing 180 genes significantly associated with key pathways of forebrain development including Sonic Hedgehog (SHH) and Primary Cilia. Oligogenic events were observed in 10 families and involved novel HPE genes including recurrently mutated genes (FAT1, NDST1, COL2A1 and SCUBE2) and genes implicated in cilia function. Conclusions: This study reports novel HPE-relevant genes and reveals the existence of oligogenic cases resulting from several mutations in SHH-related genes. It also underlines that integrating clinical phenotyping in genetic studies will improve the identification of causal variants in rare disorders. Keywords: exome, holoprosencephaly, oligogenic inheritance, sonic hedgehog, primary cilia

ABSTRACT Purpose MYRF ‐related cardiac‐urogenital syndrome ( MYRF ‐CUGS) is a rare condition associated with heterozygous MYRF variants. The description of MYRF ‐CUGS phenotype is mostly based on postnatal cases and 36 affected individuals have been published so far. We aim now to delineate the prenatal phenotype of MYRF ‐CUGS by reporting clinical data from fetuses and neonates with a pathogenic MYRF variant. Methods Detailed radiographic, pathological, clinical, and molecular data from 12 prenatal cases were collected through an international collaborative study. Adding the five fetuses previously published, we were able to study a cohort of 17 cases. Results Main ultrasound‐accessible manifestations of MYRF ‐CUGS include congenital heart defects (13/17, 76%), congenital diaphragmatic hernia (10/17, 59%) and disorders of sexual differentiation in 46, XY fetuses (7/14; 50%). Postnatal examination and/or autopsy data highlighted additional birth defects and neurological findings with a large spectrum of severity. Molecular results revealed ten previously unpublished variants, one missense and nine predicted truncating variants (three frameshift, three nonsense and three splice site variants). Conclusion We report the first prenatal cohort of MYRF ‐CUGS, allowing us to further characterize the variable expressivity of this rare disorder in fetuses. Severe congenital anomalies with a poor prognosis are more frequent than previously described in postnatal cases. Our data suggest that MYRF ‐CUGS is characterized by a recurrent recognizable malformative association, accessible to prenatal diagnosis, with a significant intrafamilial phenotypic variability making genetic counseling challenging.