Research increasingly suggests that subjective cognitive decline (SCD) in older adults, in the absence of objective cognitive dysfunction or depression, may be a harbinger of non-normative cognitive decline and eventual progression to dementia.Little is known, however, about the key features of self-report measures currently used to assess SCD.The Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group is an international consortium established to develop a conceptual framework and research criteria for SCD (Jessen et al., 2014, Alzheimers Dement 10, 844-852).In the current study we systematically compared cognitive self-report items used by 19 SCD-I Working Group studies, representing 8 countries and 5 languages.We identified 34 selfreport measures comprising 640 cognitive self-report items.There was little overlap among measures-approximately 75% of measures were used by only one study.Wide variation existed in response options and item content.Items pertaining to the memory domain predominated, accounting for about 60% of items surveyed, followed by executive function and attention, with 16% and 11% of the items, respectively.Items relating to memory for the names of people and the placement of common objects were represented on the greatest percentage of measures (56% each).Working group members reported that instrument selection decisions were often based on practical considerations beyond the study of SCD specifically, such as availability and brevity of measures.Results document the heterogeneity of approaches across studies to the emerging construct of SCD.We offer preliminary recommendations for instrument selection and future research directions including identifying items and measure formats associated with important clinical outcomes.

The strongest genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), the apolipoprotein E (APOE) gene, has a stronger association among women compared with men. Yet limited work has evaluated the association between APOE alleles and markers of AD neuropathology in a sex-specific manner.

Approximately 30% of older adults exhibit the neuropathologic features of Alzheimer's disease (AD) without signs of cognitive impairment. Yet, little is known about the genetic factors that allow these potentially resilient individuals to remain cognitively normal in the face of substantial neuropathology. We performed a large, genome-wide association study (GWAS) of two previously validated metrics of cognitive resilience quantified using a latent variable modeling approach and representing better-than-predicted cognitive performance for a given level of neuropathology. Data were harmonized across 5,108 participants from a clinical trial of AD and three longitudinal cohort studies of cognitive aging. All analyses were run across all participants and repeated restricting the sample to individuals with normal cognition to identify variants at the earliest stages of disease. As expected, all resilience metrics were genetically correlated with cognitive performance and education attainment traits (p-values<2.5x10-20), and we observed novel correlations with neuropsychiatric conditions (p-values<7.9x10-4). Notably, neither resilience metric was genetically correlated with clinical AD (p-values>0.42) nor associated with APOE (p-values>0.13). In single variant analyses, we observed a genome-wide significant locus among participants with normal cognition on chromosome 18 upstream of ATP8B1 (index SNP rs2571244, MAF=0.08, p=2.3x10-8). The top variant at this locus (rs2571244) was significantly associated with methylation in prefrontal cortex tissue at multiple CpG sites, including one just upstream of ATPB81 (cg19596477; p=2x10-13). Overall, this comprehensive genetic analysis of resilience implicates a putative role of vascular risk, metabolism, and mental health in protection from the cognitive consequences of neuropathology, while also providing evidence for a novel resilience gene along the bile acid metabolism pathway. Furthermore, the genetic architecture of resilience appears to be distinct from that of clinical AD, suggesting that a shift in focus to molecular contributors to resilience may identify novel pathways for therapeutic targets.

Objective: Hippocampal volume is a sensitive marker of neurodegeneration and a well-established predictor of age-related cognitive impairment. Recently, free-water (FW) magnetic resonance imaging (MRI) has shown associations with pathology in Alzheimer's disease (AD), but it is still unclear whether these metrics are associated with measures of cognitive impairment. Here, we investigate whether FW and FW-corrected fractional anisotropy (FAT) within medial temporal lobe white matter tracts (cingulum, fornix, uncinate fasciculus, inferior longitudinal fasciculus, and tapetum) provides meaningful contribution to cognition and cognitive decline beyond hippocampal volume. Participants and Methods: Vanderbilt Memory & Aging Project participants (n=319, 73±7 years, 59% male) with normal cognition and mild cognitive impairment (40% of cohort) underwent baseline brain MRI, including structural MRI to quantify hippocampal volume, diffusion MRI to quantify medial temporal lobe white matter tract FW and FAT, and longitudinal neuropsychological assessment with a mean follow-up of 3.5 years. Linear regressions were conducted to determine how hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact with baseline memory and executive function performances. Competitive model analyses determined the unique variance provided by white matter tract FW and FAT beyond that of hippocampal volume and other comorbidities. Linear mixed-effects models were conducted to determine how baseline hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact to explain longitudinal change in memory and executive function performances. Results: FW in the inferior longitudinal fasciculus, tapetum, uncinate fasciculus, and cingulum were robustly associated with baseline memory and executive function. Further, competitive model analysis showed that tract FW contributed unique variance beyond other comorbidities and hippocampal volume for memory (ΔRadj2 range: 0.82-2.00%) and executive function (ΔRadj2 range: 0.88-1.87%). Longitudinal analyses demonstrated significant interactions of hippocampal volume and FAT in the inferior longitudinal fasciculus (p=0.02), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and cingulum (p=0.002) with decline in memory. For decline in executive function, we found significant interactions of hippocampal volume and FAT in inferior longitudinal fasciculus (p=0.03), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and fornix (p=0.02), as well as cingulum (p=0.02) and fornix (p=0.02) FW. Conclusions: Our results highlight novel associations between FW and FAT measures of medial temporal lobe tract microstructure and cognitive performance such that individuals with smaller hippocampal volumes and lower tract microstructure experience greater cognitive decline. These results suggest that white matter has a unique role in cognitive decline and, therefore, could be used to provide better disease staging, allowing for more precise disease monitoring in AD.

Objective: To evaluate the association of bariatric surgery with reduced incidence and delayed development of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer disease and related dementias (ADRD) in patients with obesity. Background: This retrospective longitudinal study utilized Electronic Health Records from Vanderbilt University Medical Center, covering 5303 patients who underwent bariatric surgery and 10,606 propensity score-matched obese patients who did not, from 2000 to 2023. Patients with prior MCI, ADRD, schizophrenia, alcoholism, gastric cancer, gastric ulcers, inflammatory bowel disease, coagulopathy, stroke, Parkinson disease, or brain cancer were excluded from both groups. Methods: Differences in time to MCI/ADRD between surgical and control groups were analyzed using linear regression, and adjusted for confounders: demographics, medical history, and socioeconomic status. Survival probability differences for MCI and ADRD between the 2 groups over time were assessed using Kaplan-Meier curves and log-rank tests. Incidence differences of MCI and ADRD between the groups were evaluated using Fine-Gray subdistribution hazard models, accounting for the competing risk of death and confounders. Results: Bariatric surgery was associated with a significantly reduced incidence of ADRD, evidenced by a subdistribution hazard ratio (SHR) of 0.37 (95% confidence interval [CI]: 0.15–0.89; P = 0.03). Similarly, the incidence of MCI was significantly lower in the surgical group, with an SHR of 0.57 (95% CI: 0.39–0.85; P = 0.01). Additionally, patients who underwent bariatric surgery experienced a delay of 2.01 years before developing MCI compared with the control group (95% CI: 0.70–3.50; P = 0.004). Conclusions: These findings suggest that bariatric surgery may serve as an effective strategy to delay the onset of MCI and reduce the risk of both MCI and ADRD in patients with obesity.