An inhibitory T cell receptor acts by stripping activating ligands off dendritic cells.

Abstract The active form of vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3), has potent immunomodulatory properties that have promoted its potential use in the prevention and treatment of infectious disease and autoimmune conditions. A variety of immune cells, including macrophages, dendritic cells, and activated T cells express the intracellular vitamin D receptor and are responsive to 1,25(OH)2D3. Despite this, how 1,25(OH)2D3 regulates adaptive immunity remains unclear and may involve both direct and indirect effects on the proliferation and function of T cells. To further clarify this issue, we have assessed the effects of 1,25(OH)2D3 on human CD4+CD25− T cells. We observed that stimulation of CD4+CD25− T cells in the presence of 1,25(OH)2D3 inhibited production of proinflammatory cytokines including IFN- γ, IL-17, and IL-21 but did not substantially affect T cell division. In contrast to its inhibitory effects on inflammatory cytokines, 1,25(OH)2D3 stimulated expression of high levels of CTLA-4 as well as FoxP3, the latter requiring the presence of IL-2. T cells treated with 1,25(OH)2D3 could suppress proliferation of normally responsive T cells, indicating that they possessed characteristics of adaptive regulatory T cells. Our results suggest that 1,25(OH)2D3 and IL-2 have direct synergistic effects on activated T cells, acting as potent anti-inflammatory agents and physiologic inducers of adaptive regulatory T cells.

Summary CD4 + CD25 + T regulatory cells (T Reg ), suppress antigen‐specific immune responses and are important for allograft tolerance. During pregnancy the mother tolerates an allograft expressing paternal antigens (the fetus) requiring substantial changes in immune regulation over a programmed period of time. We analysed whether immune‐suppressive T Reg cells were altered during pregnancy and therefore might play a part in this tolerant state. The presence of T Reg cells was assessed in the blood of 25 non‐pregnant, 63 pregnant and seven postnatal healthy women by flow cytometry. We observed an increase in circulating T Reg cells during early pregnancy, peaking during the second trimester and then a decline postpartum. Isolated CD25 + CD4 + cells expressed FoxP3 messenger RNA, a marker of T Reg cells, and suppressed proliferative responses of autologous CD4 + CD25 – T cells to allogeneic dendritic cells. These data support the concept that normal pregnancy is associated with an elevation in the number of T Reg cells which may be important in maintaining materno‐fetal tolerance.

In yeast, histone H2B monoubiquitination is a cotranscriptional event regulating histone H3 methylation at lysines 4 and 79. However, mammalian H2B monoubiquitination remains poorly understood. We report that in humans, the 600 kDa RNF20/40 complex is the E3 ligase and UbcH6 is the ubiquitin E2-conjugating enzyme for H2B-Lys120 monoubiquitination. RNF20 and RNF40 are both homologs of Bre1, the E3 ligase in the yeast case. UbcH6 physically interacts with RNF20/40 and with the hPAF complex. Formation of a trimeric complex with hPAF stimulates H2B monoubiquitination activity in vitro. Accordingly, UbcH6, RNF20/40, and the hPAF complex are recruited to transcriptionally active genes in vivo. RNF20 overexpression leads to elevated H2B monoubiquitination, subsequently higher levels of methylation at H3 lysines 4 and 79, and stimulation of HOX gene expression. In contrast, RNAi against the RNF20/40 complex or hPAF complex reduces H2B monoubiquitination, lowers methylation levels at H3 lysines 4 and 79, and represses HOX gene expression.