* A detailed version of this article including 17 references, three tables and a long list of acknowledgements is available at http//www.isth.org

Extracellular histones released in response to inflammatory challenge contribute to organ failure and death during sepsis. Histone-specific antibodies and activated protein C had beneficial effects in animal models of sepsis, pointing to extracellular histones as therapeutics targets for sepsis and other inflammatory conditions ( pages 1245–1246 ). Hyperinflammatory responses can lead to a variety of diseases, including sepsis1. We now report that extracellular histones released in response to inflammatory challenge contribute to endothelial dysfunction, organ failure and death during sepsis. They can be targeted pharmacologically by antibody to histone or by activated protein C (APC). Antibody to histone reduced the mortality of mice in lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor (TNF) or cecal ligation and puncture models of sepsis. Extracellular histones are cytotoxic toward endothelium in vitro and are lethal in mice. In vivo, histone administration resulted in neutrophil margination, vacuolated endothelium, intra-alveolar hemorrhage and macro- and microvascular thrombosis. We detected histone in the circulation of baboons challenged with Escherichia coli, and the increase in histone levels was accompanied by the onset of renal dysfunction. APC cleaves histones and reduces their cytotoxicity. Co-infusion of APC with E. coli in baboons or histones in mice prevented lethality. Blockade of protein C activation exacerbated sublethal LPS challenge into lethality, which was reversed by treatment with antibody to histone. We conclude that extracellular histones are potential molecular targets for therapeutics for sepsis and other inflammatory diseases.

Gram-negative septicemia elicits multiple abnormalities of the coagulation system. Although products of coagulation can lead to clot formation, thereby potentiating organ damage, recent work has shown that low concentrations of thrombin can protect animals from the shock state. Because these amounts of thrombin also lead to formation in vivo of the anticoagulant enzyme, activated protein C, we examined the role of protein C in modulation of Escherichia coli shock in baboons. First, we infused activated protein C and lethal concentrations of E. coli organisms, which prevented the coagulopathic, hepatotoxic, and lethal effects of E. coli. Second, using an antibody to protein C we blocked protein C activation in vivo to determine if this influenced the response to lethal and sublethal concentrations of E. coli organisms. Under these conditions the response to lethal concentrations of E. coli organisms was made more severe and the response to sublethal concentrations of E. coli was made lethal. The coagulopathic, hepatotoxic, and lethal responses in this latter case were prevented by infusion of exogenous protein C.

This study was designed to test the hypothesis that tissue factor pathway inhibitor (TFPI) plays a significant role in vivo in regulating coagulation that results from exposure of blood to tissue factor after vascular injury as in the case of gram negative sepsis. Highly purified recombinant TFPI (6 mg/kg) was administered either 30 min or 4 h after the start of a lethal intravenous Escherichia coli infusion in baboons. Early posttreatment of TFPI resulted in (a) permanent seven-day survivors (5/5) with significant improvement in quality of life, while the mean survival time for the controls (5/5) was 39.9 h (no survivors); and (b) significant attenuations of the coagulation response and various measures of cell injury, with significant reductions in pathology observed in E. coli sepsis target organs, including kidneys, adrenals, and lungs. TFPI administration did not affect the reduction in mean systemic arterial pressure, the increases in respiration and heart rate, or temperature changes associated with the bacterial infusion. TFPI treated E. coli infected baboons had significantly lower IL-6 levels than their phosphate buffered saline-treated controls, however tumor necrosis factor levels were similarly elevated in both groups. In contrast to the earlier 30-min treatment, the administration of TFPI at 4 h, i.e., 240 min, after the start of bacterial infusion resulted in prolongation of survival time, with 40% survival rate (2/5) and some attenuation of the coagulopathic response, especially in animals in which fibrinogen levels were above 10% of normal at the time of TFPI administration. Results provide evidence for the significance of tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in bacterial sepsis, and suggest a role for blood coagulation in the regulation of the inflammatory response.

BackgroundExcessive brain responsiveness to norepinephrine appears to contribute to post-traumatic stress disorder (PTSD), particularly at night. Prazosin, a brain active alpha-1 adrenergic receptor antagonist, significantly reduced trauma nightmares and sleep disturbance in 10 Vietnam War combat veterans in a previous placebo-controlled crossover study. The current parallel group trial in a larger sample of veterans evaluated prazosin effects on trauma nightmares, sleep quality, global clinical status, dream characteristics, and comorbid depression.MethodsForty veterans (mean age 56 ± 9) with chronic PTSD and distressing trauma nightmares and sleep disturbance were randomized to evening prazosin (13.3 ± 3 mg/day) or placebo for 8 weeks.ResultsIn the evaluable sample (n = 34), primary outcome measures demonstrated that prazosin was significantly superior to placebo for reducing trauma nightmares and improving sleep quality and global clinical status with large effect sizes. Prazosin shifted dream characteristics from those typical of trauma-related nightmares toward those typical of normal dreams. Blood pressure changes from baseline to end study did not differ significantly between prazosin and placebo.ConclusionsPrazosin is an effective and well-tolerated treatment for trauma nightmares, sleep disturbance and global clinical status in veterans with chronic PTSD. Excessive brain responsiveness to norepinephrine appears to contribute to post-traumatic stress disorder (PTSD), particularly at night. Prazosin, a brain active alpha-1 adrenergic receptor antagonist, significantly reduced trauma nightmares and sleep disturbance in 10 Vietnam War combat veterans in a previous placebo-controlled crossover study. The current parallel group trial in a larger sample of veterans evaluated prazosin effects on trauma nightmares, sleep quality, global clinical status, dream characteristics, and comorbid depression. Forty veterans (mean age 56 ± 9) with chronic PTSD and distressing trauma nightmares and sleep disturbance were randomized to evening prazosin (13.3 ± 3 mg/day) or placebo for 8 weeks. In the evaluable sample (n = 34), primary outcome measures demonstrated that prazosin was significantly superior to placebo for reducing trauma nightmares and improving sleep quality and global clinical status with large effect sizes. Prazosin shifted dream characteristics from those typical of trauma-related nightmares toward those typical of normal dreams. Blood pressure changes from baseline to end study did not differ significantly between prazosin and placebo. Prazosin is an effective and well-tolerated treatment for trauma nightmares, sleep disturbance and global clinical status in veterans with chronic PTSD.

Background Prazosin, a central nervous system (CNS) active α-1 adrenoreceptor antagonist, has reduced nightmares and sleep disturbance in placebo-controlled studies of combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD). We evaluated objective sleep parameters and PTSD symptoms in a placebo-controlled prazosin trial for civilian trauma-related PTSD. Methods Thirteen outpatients with chronic civilian trauma PTSD, frequent nightmares, and sleep disturbance participated in a randomized placebo-controlled crossover trial of prazosin. Sleep parameters were quantified at home with the REMView (Respironics, Pittsburgh, Pennsylvania). The PTSD symptoms were quantified with the Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) “recurrent distressing dreams” and “disturbed sleep” items, a non-nightmare distressed awakenings scale, the PTSD Dream Rating Scale (PDRS), the PTSD Checklist-Civilian (PCL-C), and the Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). Results Prazosin compared with placebo significantly increased total sleep time by 94 min; increased rapid eye movement (REM) sleep time and mean REM period duration without altering sleep onset latency; significantly reduced trauma-related nightmares, distressed awakenings, and total PCL scores; significantly improved CGI-I scores; and changed PDRS scores toward normal dreaming. Conclusions Prazosin reductions of nighttime PTSD symptoms in civilian trauma PTSD are accompanied by increased total sleep time, REM sleep time, and mean REM period duration in the absence of a sedative-like effect on sleep onset latency. Prazosin, a central nervous system (CNS) active α-1 adrenoreceptor antagonist, has reduced nightmares and sleep disturbance in placebo-controlled studies of combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD). We evaluated objective sleep parameters and PTSD symptoms in a placebo-controlled prazosin trial for civilian trauma-related PTSD. Thirteen outpatients with chronic civilian trauma PTSD, frequent nightmares, and sleep disturbance participated in a randomized placebo-controlled crossover trial of prazosin. Sleep parameters were quantified at home with the REMView (Respironics, Pittsburgh, Pennsylvania). The PTSD symptoms were quantified with the Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) “recurrent distressing dreams” and “disturbed sleep” items, a non-nightmare distressed awakenings scale, the PTSD Dream Rating Scale (PDRS), the PTSD Checklist-Civilian (PCL-C), and the Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). Prazosin compared with placebo significantly increased total sleep time by 94 min; increased rapid eye movement (REM) sleep time and mean REM period duration without altering sleep onset latency; significantly reduced trauma-related nightmares, distressed awakenings, and total PCL scores; significantly improved CGI-I scores; and changed PDRS scores toward normal dreaming. Prazosin reductions of nighttime PTSD symptoms in civilian trauma PTSD are accompanied by increased total sleep time, REM sleep time, and mean REM period duration in the absence of a sedative-like effect on sleep onset latency.

Research on the neurobiology of the stress response in animals has led to successful new treatments for Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) in humans. Basic research has found that high levels of catecholamine release during stress rapidly impair the top-down cognitive functions of the prefrontal cortex (PFC), while strengthening the emotional and habitual responses of the amygdala and basal ganglia. Chronic stress exposure leads to dendritic atrophy in PFC, dendritic extension in the amygdala, and strengthening of the noradrenergic (NE) system. High levels of NE release during stress engage low affinity alpha-1 adrenoceptors, (and likely beta-1 adrenoceptors), which rapidly reduce the firing of PFC neurons, but strengthen amygdala function. In contrast, moderate levels of NE release during nonstress conditions engage higher affinity alpha-2A receptors, which strengthen PFC, weaken amygdala, and regulate NE cell firing. Thus, either alpha-1 receptor blockade or alpha-2A receptor stimulation can protect PFC function during stress. Patients with PTSD have signs of PFC dysfunction. Clinical studies have found that blocking alpha-1 receptors with prazosin, or stimulating alpha-2A receptors with guanfacine or clonidine can be useful in reducing the symptoms of PTSD. Placebo-controlled trials have shown that prazosin is helpful in veterans, active duty soldiers and civilians with PTSD, including improvement of PFC symptoms such as impaired concentration and impulse control. Open label studies suggest that guanfacine may be especially helpful in treating children and adolescents who have experienced trauma. Thus, understanding the neurobiology of the stress response has begun to help patients with stress disorders.