Gonçalo Abecasis and colleagues report a large-scale meta-analysis of genome-wide association studies for age-related macular degeneration (AMD), including over 17,100 advanced cases and 60,000 controls. They identify seven loci newly associated with AMD and report pathway analysis that shows enrichment in the complement system and atherosclerosis signaling. Age-related macular degeneration (AMD) is a common cause of blindness in older individuals. To accelerate the understanding of AMD biology and help design new therapies, we executed a collaborative genome-wide association study, including >17,100 advanced AMD cases and >60,000 controls of European and Asian ancestry. We identified 19 loci associated at P < 5 × 10−8. These loci show enrichment for genes involved in the regulation of complement activity, lipid metabolism, extracellular matrix remodeling and angiogenesis. Our results include seven loci with associations reaching P < 5 × 10−8 for the first time, near the genes COL8A1-FILIP1L, IER3-DDR1, SLC16A8, TGFBR1, RAD51B, ADAMTS9 and B3GALTL. A genetic risk score combining SNP genotypes from all loci showed similar ability to distinguish cases and controls in all samples examined. Our findings provide new directions for biological, genetic and therapeutic studies of AMD.

Johanna Seddon, Soumya Raychaudhuri and colleagues report the identification of rare variants in C3, CFI and C9 associated with risk of advanced age-related macular degeneration. To define the role of rare variants in advanced age-related macular degeneration (AMD) risk, we sequenced the exons of 681 genes within all reported AMD loci and related pathways in 2,493 cases and controls. We first tested each gene for increased or decreased burden of rare variants in cases compared to controls. We found that 7.8% of AMD cases compared to 2.3% of controls are carriers of rare missense CFI variants (odds ratio (OR) = 3.6; P = 2 × 10−8). There was a predominance of dysfunctional variants in cases compared to controls. We then tested individual variants for association with disease. We observed significant association with rare missense alleles in genes other than CFI. Genotyping in 5,115 independent samples confirmed associations with AMD of an allele in C3 encoding p.Lys155Gln (replication P = 3.5 × 10−5, OR = 2.8; joint P = 5.2 × 10−9, OR = 3.8) and an allele in C9 encoding p.Pro167Ser (replication P = 2.4 × 10−5, OR = 2.2; joint P = 6.5 × 10−7, OR = 2.2). Finally, we show that the allele of C3 encoding Gln155 results in resistance to proteolytic inactivation by CFH and CFI. These results implicate loss of C3 protein regulation and excessive alternative complement activation in AMD pathogenesis, thus informing both the direction of effect and mechanistic underpinnings of this disorder.

Although >20 common frequency age-related macular degeneration (AMD) alleles have been discovered with genome-wide association studies, substantial disease heritability remains unexplained. In this study we sought to identify additional variants, both common and rare, that have an association with advanced AMD. We genotyped 4,332 cases and 25,268 controls of European ancestry from three different populations using the Illumina Infinium HumanExome BeadChip. We performed meta-analyses to identify associations with common variants and performed single variant and gene-based burden tests to identify associations with rare variants. Two protective, low frequency, non-synonymous variants A307V in PELI3 (odds ratio [OR]=0.14, P=4.3x10-10) and N1050Y in CFH (OR=0.76, Pconditional=1.6x10-11) were significantly associated with a decrease in risk of AMD. Additionally, we identified an enrichment of protective alleles in PELI3 using a burden test (OR=0.14). The new variants have a large effect size, similar to rare mutations we reported previously in a targeted sequencing study, which remain significant in this analysis: CFH R1210C (OR=18.82, P=3.5x10-07), C3 K155Q (OR=3.27, P=1.5x10-10), and C9 P167S (OR=2.04, P=2.8x10-07). We also identified a strong protective signal for a common variant (rs8056814) near CTRB1 associated with a decrease in AMD risk (logistic regression: OR = 0.71, P = 1.8x10-07; Firth corrected OR = 0.64, P = 9.6x10-11). This study supports the involvement of both common and low frequency protective variants in AMD. It also may expand the role of the high-density lipoprotein pathway and branches of the innate immune pathway, outside that of the complement system, in the etiology of AMD.

The current reference genome of Mus musculus , GRCm39, has major gaps in both euchromatic and heterochromatic regions associated with repetitive sequences. In this work, we have sequenced and assembled the telomere-to-telomere genome of mouse haploid embryonic stem cells. The results reveal more than 7.7% of previously uncovered sequences of the mouse genome, including ribosomal DNA arrays and pericentromeric and subtelomeric regions, as well as an additional 140 genes predicted to be protein-coding. This study helps to address knowledge gaps in the mouse genome.