Sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors reduce the risk of hospitalization for heart failure or death from cardiovascular causes among patients with stable heart failure. However, the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors when initiated soon after an episode of decompensated heart failure are unknown.

Micropuncture studies have shown that glomerular filtration rate (GFR) falls in response to a rise in Na+ or Cl- concentrations in the loop of Henle, whereas studies in isolated kidneys have shown that GFR falls in response to osmotic diuresis. To define the separate effects of an acute increase in plasma sodium (PNa), chloride (PCl) or osmolality (Posmol), changes in renal blood flow (RBF) and GFR were measured during intrarenal infusions of hypertonic NaCl, NaHCO3, Na acetate, dextrose, NH4Cl or NH4acetate to denervated kidneys. The infusions raised Posmol at the experimental kidney by 30-45 mosmol. RBF increased abruptly by 10-30% with all hypertonic infusions indicating that an acute increase in plasma tonicity causes renal vasodilatation. Renal vasodilatation persisted or increased further during infusion of dextrose, NaHCO3 and Na acetate, but GFR was unchanged. In contrast, during infusion of the two Cl-containing solutions, vasodilatation was reversed after 1-5 min and RBF and GFR decreased (P < 0.01) below preinfusion levels. Prior salt depletion doubled the vasoconstriction seen with hypertonic NaCl infusions. Overall, changes in RBF were unrelated to changes in PNa or fractional Na or fluid reabsorption but correlated with changes in PCl (r = -0.91) and fractional Cl- reabsorption (r = 0.94). The intrafemoral arterial infusion of the two Cl-containing solutions did not increase femoral vascular resistance. In conclusion, hyperchloremia produces a progressive renal vasoconstriction and fall in GFR that is independent of the renal nerves, is potentiated by prior salt depletion and is related to tubular Cl- reabsorption. Chloride-induced vasoconstriction appears specific for the renal vessels.

Tubular-fluid reabsorption by specialized cells of the nephron at the junction of the ascending limb of the loop of Henle and the distal convoluted tubule, termed the macula densa, releases compounds causing vasoconstriction of the adjacent afferent arteriole. Activation of this tubuloglomerular feedback response reduces glomerular capillary pressure of the nephron and, hence, the glomerular filtration rate. The tubuloglomerular feedback response functions in a negative-feedback mode to relate glomerular capillary pressure to tubular-fluid delivery and reabsorption. This system has been implicated in renal autoregulation, renin release, and longterm body fluid and blood-pressure homeostasis. Here we report that arginine-derived nitric oxide, generated in the macula densa, is an additional intercellular signaling molecule that is released during tubular-fluid reabsorption and counters the vasoconstriction of the afferent arteriole. Antibody to rat cerebellar constitutive nitric oxide synthase stained rat macula densa cells specifically. Microperfusion of the macula densa segment of single nephrons with N omega-methyl-L-arginine (an inhibitor of nitric oxide synthase) or with pyocyanin (a lipid-soluble inhibitor of endothelium-derived relaxation factor) showed that generation of nitric oxide can vasodilate the afferent arteriole and increase glomerular capillary pressure; this effect was blocked by drugs that prevent tubular-fluid reabsorption. We conclude that nitric oxide synthase in macula densa cells is activated by tubular-fluid reabsorption and mediates a vasodilating component to the tubuloglomerular feedback response. These findings imply a role for arginine-derived nitric oxide in body fluid-volume and blood-pressure homeostasis, in addition to its established roles in modulation of vascular tone by the endothelium and in neurotransmission.

Superoxide radical (O2-) is increased in the vessel wall of spontaneously hypertensive rats (SHR) where its blockade potentiates endothelium-dependent vasodilation. The purpose of this study was to determine the role of O2- in the hypertension and renal vasoconstriction of SHR and its interaction with nitric oxide (NO). Baseline mean arterial pressure (MAP) and renal vascular resistance were markedly elevated in SHR (n=6) compared with Wistar-Kyoto rats (WKY; n=6) (145+/-4 versus 118+/-4 mmHg, P<0.05, and 24+/-3 versus 17+/-1 mmHg x mL(-1) x min(-1), respectively; P<0.05). The stable membrane-permeable superoxide dismutase mimetic 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl piperidine-1-oxyl (tempol; 72 micromol/kg i.v.) normalized MAP (103+/-9 versus 96+/-6 mm Hg for SHR and WKY, respectively) and RVR (17+/-2 versus 15+/-1 mm Hg x mL(-1) x min(-1)) of SHR. The MAP of SHR was more sensitive and responsive to graded infusions of tempol (0, 1.8, 18, 180, and 1800 micromol x kg(-1) x h(-1) i.v.) than that of WKY. To determine whether O2- increases MAP by inactivation of NO, its synthesis was blocked in SHR with NW-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 11 micromol x kg(-1) x min(-1) i.v., n=6). Whereas tempol alone significantly reduced MAP by 32% (184+/-12 to 121 +/- 18 mm Hg, P<0.05, n=6), L-NAME infusion abolished the MAP response to tempol (187+/-8 to 186+/-4 mm Hg, n=5). In contrast, tempol did reduce MAP of SHR (188+/-7 to 161+/-7 mm Hg, P<0.05) where MAP was elevated by norepinephrine (31 nmol x kg(-1) x min(-1) i.v., n=6). Finally, to determine the longer-term effect of O2-, tempol (1.5 mmol x kg(-1) x d(-1) i.p.) was given for 7 days. Tempol had no effect on MAP in WKY (96+/-1 to 97+/-1 mmHg, n=7) but significantly decreased MAP in SHR (133+/-2 to 120+/-3 mm Hg, P<0.05, n=7). These data implicate O2- in the hypertension of SHR in vivo. The antihypertensive action of tempol depends on NO synthesis presumably because O2- inactivates NO and thus diminishes its vasodilatory actions.

Phagocytes generate superoxide anion (O 2 − ) by a classic, 5-component NADPH oxidase. O 2 − contributes to hypertension in spontaneously hypertensive rats (SHR). Therefore, we tested the hypothesis that NADPH oxidase expression is enhanced in the SHR kidney. We also analyzed the localization of NADPH oxidase components in SHR kidney. Renal NADPH oxidase was quantified by reverse transcription-polymerase chain reaction and Western blotting and was localized in SHR and Wistar Kyoto rat (WKY) kidney by immunohistochemistry. The mRNA for 5 subunits of phagocyte NADPH oxidase, and also for MOX1 and RENOX (NOX4), was detected in adult rat kidney. Kidneys of adult (10 weeks old) SHR had a significantly ( P <0.01) greater mRNA for p47phox (SHR 0.81±0.05 versus WKY 0.37±0.01, arbitrary unit), which was confirmed by Western blotting (SHR 0.58±0.04 versus WKY 0.42±0.04, arbitrary unit; P <0.05) and by immunohistochemistry. This higher p47phox protein expression was also detected in young prehypertensive SHR (SHR 0.61±0.05 versus WKY 0.39±0.04, arbitrary unit; P <0.01). The 10-week-old SHR contained more modest but significantly ( P <0.05) greater protein for p67phox (SHR 0.54±0.02 versus WKY 0.46±0.02). Immunostaining localized p47phox, p67phox, and p22phox in vasculature, macula densa, distal convoluted tubule, cortical collecting duct, and outer and inner medullary collecting ducts. The kidney of SHR expresses genes for all the main components of phagocyte NADPH oxidase, RENOX, and MOX1. There is a prominent increase in the SHR kidney of the mRNA, and protein expression of p47phox in the vasculature, macula densa, and distal nephron, which precedes development of hypertension.

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors improve health status in heart failure (HF) across the left ejection fraction ejection spectrum. However, the effects of SGLT1 and SGLT2 inhibition on health status are unknown.