Phenotypic heterogeneity in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) is well documented, but there is not yet a systematic classification of the disease variants. In a previous study, we showed that the polymorphic codon 129 of the prion protein gene (PRNP), and two types of protease-resistant prion protein (PrP(Sc)) with distinct physicochemical properties, are major determinants of these variants. To define the full spectrum of variants, we have examined a series of 300 sCJD patients. Clinical features, PRNP genotype, and PrP(Sc) properties were determined in all subjects. In 187, we also studied neuropathological features and immunohistochemical pattern of PrP(Sc) deposition. Seventy percent of subjects showed the classic CJD phenotype, PrP(Sc) type 1, and at least one methionine allele at codon 129; 25% of cases displayed the ataxic and kuru-plaque variants, associated to PrP(Sc) type 2, and valine homozygosity or heterozygosity at codon 129, respectively. Two additional variants, which included a thalamic form of CJD and a phenotype characterized by prominent dementia and cortical pathology, were linked to PrP(Sc) type 2 and methionine homozygosity. Finally, a rare phenotype characterized by progressive dementia was linked to PrP(Sc) type 1 and valine homozygosity. The present data demonstrate the existence of six phenotypic variants of sCJD. The physicochemical properties of PrP(Sc) in conjunction with the PRNP codon 129 genotype largely determine this phenotypic variability, and allow a molecular classification of the disease variants.

The intraneuronal accumulation of paired helical filaments in the form of neurofibrillary tangles is one hallmark of the brain pathology in Alzheimer's disease. At certain predilection sites, a small number of similar lesions are also present in the brains of the majority of aged non-demented individuals. As suggested by several studies before, these abnormal cytoskeletal structures contain determinants of microtubule-associated protein τ and ubiquitin. The present study uses a morphological classification of neurofibrillary tangles into different stages of maturation, as suggested by Alzheimer in 1911, and shows by quantitative immunocytochemistry that early stages of neurofibrillary degeneration contain abnormally phosphorylated τ. Immunoreactivity for the altered τ is seen not only in tangles but also in the cytoplasm of some nerve cells lacking neurofibrillary tangles. Similar numbers of such immunoreactive neurons without tangles are present in age-matched non-demented individuals as in Alzheimer cases, but are absent in young controls. In contrast, incorporation of an epitope, recognized by a monoclonal antibody (3–39) raised to paired helical filaments, which is directed against a determinant residing in the 50–65 amino acid residue region of ubiquitin occurs late in the process of tangle maturation and is most pronounced in extracellular 'ghost tangles'. It is suggested that the accumulation of abnormally phosphorylated τ is one of the earliest cytoskeletal changes in the process of tangle formation. Exposure of certain ubiquitin epitopes in the pathological fibers may reflect an unsuccessful attempt of proteolytic degradation.

Abstract

 Dramatic spatial, temporal and taxonomic variation in biodiversity is ultimately explained by differences in speciation and extinction rates. Mammals represent a ∼200 My old radiation that resulted in over 6500 extant species, with stark temporal, spatial and taxonomic heterogeneity in biodiversity. Throughout their history, every mammal lineage is expected to have undergone diversification rates that vary instantaneously in time resulting from the complex interplay of context-specific extrinsic factors (e.g., K-Pg mass extinction event, rise of angiosperms) with their evolving ecologies (e.g., body size, diet). When studying the diversification history of a clade, however, mathematical and computational limitations have hindered inference of such a flexible birth-death model where speciation and extinction rates evolve continuously along a phylogenetic tree. Here we overcome these challenges by implementing a series of phylogenetic models in which speciation and extinction rates are inherited and diffuse following a latent Geometric Brownian motion process. We enable full Bayesian inference using data augmentation techniques to sample from the posterior distribution of model parameters, including augmented phylogenetic trees and validate using simulations. Using a genome-informed time-calibrated tree for over 4000 Mammals species, we are able to estimate a complete and fine-grained picture of the variation in diversification rates that captures both global and lineage specific effects. We find that, contrary to the idea of a suppressed mammalian diversification before the K-Pg mass extinction event (i.e., explosive- or delayed-rise), mammal speciation rates dramatically increased around 10-20 My before the K-Pg. Our new model opens exciting possibilities in disentangling the drivers behind variation in diversification and assaying how small-scale processes scale-up to macroevolutionary dynamics.

Neuropathological diagnostic criteria for Creutzfeldt‐Jakob disease (CJD) and other human transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases) are proposed for the following disease entities: CJD ‐ sporadic, iatrogenic (recognised risk) or familial (same disease in 1st degree relative): spongiform encephalopathy in cerebral and/or cerebellar cortex and/or subcortical grey matter; or encephalopathy with prion protein (PrP) immuno‐reactivity (plaque and/or diffuse synaptic and/or patchy/perivacuolar types). Gerstmann‐Sträussler‐Scheinker disease (GSS) (in family with dominantly inherited progressive ataxia and/or dementia): encephalo(myelo)pathy with multicentric PrP plaques. Familial fatal insomnia (FFI) (in member of a family with PRNP178 mutation): thalamic degeneration, variable spongiform change in cerebrum. Kuru (in the Fore population). Without PrP data, the crucial feature is the spongiform change accompanied by neuronal loss and gliosis. This spongiform change is characterised by diffuse or focally clustered small round or oval vacuoles in the neuropil of the deep cortical layers, cerebellar cortex or subcortical grey matter, which might become confluent. Spongiform change should not be confused with non‐specific spon‐giosis. This includes status spongiosus (“spongiform state”), comprising irregular cavities in gliotic neuropil following extensive neuronal loss (including also lesions of “burnt‐out” CJD), “spongy” changes in brain oedema and metabolic encephalopathies, and artefacts such as superficial cortical, perineuronal, or perivascular vacuolation; focal changes indistinguishable from spongiform change may occur in some cases of Alzheimer's and diffuse Lewy body diseases. Very rare cases might not be diagnosed by these criteria. Then confirmation must be sought by additional techniques such as PrP immunoblotting, preparations for electron microscopic examination of scrapie associated fibrils (SAF), molecular biologic studies, or experimental transmission.

Patterns of inflammation, demyelination and oligodendrocyte pathology were studied in acute multiple sclerosis and during early and late exacerbations of chronic multiple sclerosis. Cells within lesions were identified by immunocytochemistry with markers for T lymphocytes, macrophages, oligodendrocytes and astrocytes. In addition, in situ hybridization for proteolipid protein mRNA was used to identify myelinating and myelin supporting oligodendrocytes. Degenerating cells in the lesions were detected by DNA fragmentation in cell nuclei. The inflammatory reaction in all three types of multiple sclerosis lesions was shown to be dominated by T lymphocytes and macrophages. In late chronic multiple sclerosis lesions, a significant increase in the number of immunoglobulin producing plasma cells was found in infiltrates as compared with acute and early multiple sclerosis lesions. In all three types of multiple sclerosis, confluent plaques of demyelination were found to be present. In acute multiple sclerosis, demyelination was found to be associated with extensive destruction of other tissue elements, including oligodendrocytes, astrocytes and axons, but even in these destructive lesions a considerable number of oligodendrocytes was preserved and at disposal therefore, for rapid remyelination. During early exacerbations of chronic multiple sclerosis, selective demyelination was associated with almost complete preservation of oligodendrocytes in the majority of cases. Correspondingly, a high number of remyelinating lesions was present at that stage of disease. In lesions developing late after onset of multiple sclerosis, demyelination generally accompanied extensive destruction and loss of oligodendrocytes. In these lesions, remyelination was sparse and restricted to lesional borders. The observed patterns of cell death suggest that in some cases oligodendrocytes, in others myelin sheaths are the primary target of the destructive process. Our data indicate that the type and amount of inflammation, de- and remyelination, and of tissue damage vary between different forms of multiple sclerosis and between different stages of the disease, possibly reflecting different pathogenic mechanisms in a disease spectrum.

There is no generally accepted standard chemotherapy in treatment of advanced and recurrent endometrial carcinoma. Cisplatin and doxorubicin with or without cyclophosphamide are widely used. Response rates have improved with combination chemotherapy compared with single-agent therapy. A platinum analog seems to be an important part of the chemotherapy regimen. Since few patients are cured from their disease and since the duration of response is short, further improvement of this therapy is warranted. During the past years, the taxanes (paclitaxel) are being added to prior evaluated regimens and not only improved response rates are reported but also increased toxicity is observed. In a prospective, phase II, multicenter study, carboplatin (area under the curve = 5) and paclitaxel (175 mg/m²) were evaluated in treatment of primary advanced and recurrent endometrial carcinoma. In total, 66 patients were recruited during the years 2000–2004. Eighteen primary advanced tumors and 48 recurrences were treated. All histologic types and tumor grades were allowed. The median follow-up was 57 months (range 37–69 months). The overall response rate was 67% (95% CI 55–78). The complete response rate was 29% and the partial response rate 38%. Primary advanced and recurrent tumors as well as endometrioid and nonendometrioid tumors showed similar response rates. The median response duration was 14 months. The 1- and 3-year survival rates were 82% and 33%, respectively. The main toxicities were hematologic and neurologic (sensory neuropathy). The response rates were encouraging, superior to prior platinum-containing regimens, but response duration and the long-term survival rate were still short. The neurologic toxicity was frequent and was a substantial problem in this series of patients. Further research is highly needed to improve the treatment of advanced and recurrent endometrial cancer.

Prion disease is a neurodegenerative malady, which is believed to be transmitted via a prion protein in its abnormal conformation (PrP(Sc)). Previous studies have failed to demonstrate that prion disease could be induced in wild-type animals using recombinant prion protein (rPrP) produced in Escherichia coli. Here, we report that prion infectivity was generated in Syrian hamsters after inoculating full-length rPrP that had been converted into the cross-beta-sheet amyloid form and subjected to annealing. Serial transmission gave rise to a disease phenotype with highly unique clinical and neuropathological features. Among them were the deposition of large PrP(Sc) plaques in subpial and subependymal areas in brain and spinal cord, very minor lesioning of the hippocampus and cerebellum, and a very slow progression of disease after onset of clinical signs despite the accumulation of large amounts of PrP(Sc) in the brain. The length of the clinical duration is more typical of human and large animal prion diseases, than those of rodents. Our studies establish that transmissible prion disease can be induced in wild-type animals by inoculation of rPrP and introduce a valuable new model of prion diseases.