Recruitment of neutrophils to sites of inflammation is mediated in part by endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1), which is expressed on activated endothelial cells of the blood vessel walls. ELAM-1 is a member of the LEC-CAM or selectin family of adhesion molecules that contain a lectin motif thought to recognize carbohydrate ligands. In this report, cell adhesion by ELAM-1 is shown to be mediated by a carbohydrate ligand, sialyl-Lewis X (SLex; NeuAc alpha 2,3Gal beta 1,4(Fuc alpha 1,3)-GlcNAc-), a terminal structure found on cell-surface glycoprotein and glycolipid carbohydrate groups of neutrophils.

The leukocyte receptor CD62, which is expressed on activated platelets and endothelial cells, is shown to mediate cell adhesion by binding a sialylated carbohydrate structure, sialyl-Lewis x, found on neutrophils, monocytes, and tumor cells. This structure has previously been identified as the ligand for another member of the LEC-CAM family of cell adhesion molecules, endothelial cell-leukocyte adhesion molecule 1, which also binds neutrophils and monocytes. The results demonstrate that although the two LEC-CAMs differ in their biological activities by their distribution and mode of expression, they are capable of mediating cell adhesion by recognition of the same carbohydrate ligand.

Abstract This multicenter, first-in-human study evaluated the safety, tolerability, and pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab. A standard 3 + 3 design was used to determine maximum tolerated dose; dose-limiting toxicities were assessed during cycle 1. Thirty-five patients with relapsed/refractory multiple myeloma were treated with intravenous elotuzumab at doses ranging from 0.5 to 20 mg/kg every 2 weeks. Patients who achieved at least stable disease after 4 treatments could receive another 4 treatments. No maximum tolerated dose was identified up to the maximum planned dose of 20 mg/kg. The most common adverse events, regardless of attribution, were cough, headache, back pain, fever, and chills. Adverse events were generally mild to moderate in severity, and adverse events attributed to study medication were primarily infusion-related. Plasma elotuzumab levels and terminal half-life increased with dose whereas clearance decreased, suggesting target-mediated clearance. CS1 on bone marrow–derived plasma cells was reliably saturated (≥ 95%) at the 10-mg/kg and 20-mg/kg dose levels. Using the European Group for Bone and Marrow Transplantation myeloma response criteria, 9 patients (26.5%) had stable disease. In summary, elotuzumab was generally well tolerated in this population, justifying further exploration of this agent in combination regimens.

This phase I study evaluated elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM).Three cohorts were enrolled and treated with elotuzumab (5.0, 10, or 20 mg/kg intravenously) on days 1, 8, 15, and 22 of a 28-day cycle in the first two cycles, and days 1 and 15 of each subsequent cycle; lenalidomide 25 mg orally [PO] on days 1 to 21; and dexamethasone 40 mg PO weekly. Dose-limiting toxicities (DLTs) were assessed during cycle 1 of each cohort, and clinical responses were evaluated during each cycle. The first five patients received up to six cycles of therapy; subsequent patients were treated until disease progression.Twenty-nine patients with advanced MM and a median of three prior MM therapies were enrolled; 28 patients were treated, three each in the 5.0-mg/kg and 10-mg/kg cohorts and 22 in the 20-mg/kg cohort. No DLTs were observed up to the maximum proposed dose of 20 mg/kg. The most frequent grade 3 to 4 toxicities were neutropenia (36%) and thrombocytopenia (21%). Two patients experienced a serious infusion reaction (one grade 4 anaphylactic reaction and one grade 3 stridor) during the first treatment cycle. Objective responses were obtained in 82% (23 of 28) of treated patients. After a median of 16.4 months follow-up, the median time to progression was not reached for patients in the 20-mg/kg cohort who were treated until disease progression.The combination of elotuzumab, lenalidomide, and low-dose dexamethasone was generally well tolerated and showed encouraging response rates in patients with relapsed or refractory MM.

Phage JanetJ was isolated on