Dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy arise from mutations in many genes. TTN, the gene encoding the sarcomere protein titin, has been insufficiently analyzed for cardiomyopathy mutations because of its enormous size.

We evaluated the role of Cypher/ZASPin the pathogenesis of dilated cardiomyopathy (DCM) with or without isolated non-compaction of the left ventricular myocardium (INLVM). Dilated cardiomyopathy, characterized by left ventricular dilation and systolic dysfunction with signs of heart failure, is genetically transmitted in 30% to 40% of cases. Genetic heterogeneity has been identified with mutations in multiple cytoskeletal and sarcomeric genes causing the phenotype. In addition, INLVM with a hypertrophic dilated left ventricle, ventricular dysfunction, and deep trabeculations, is also inherited, and the genes identified to date differ from those causing DCM. Cypher/ZASPis a newly identified gene encoding a protein that is a component of the Z-line in both skeletal and cardiac muscle. Diagnosis of DCM was performed by echocardiogram, electrocardiogram, and physical examination. In addition, levels of the muscular isoform of creatine kinase were measured to evaluate for skeletal muscle involvement. Cypher/ZASPwas screened by denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) and direct deoxyribonucleic acid sequencing. We identified and screened 100 probands with left ventricular dysfunction. Five mutations in six probands (6% of cases) were identified in patients with familial or sporadic DCM or INLVM. In vitro studies showed cytoskeleton disarray in cells transfected with mutated Cypher/ZASP. These data suggest that mutated Cypher/ZASPcan cause DCM and INLVM and identify a mechanistic basis.

We examined the prevalence, genotype-phenotype correlation, and natural history of lamin A/C gene (LMNA) mutations in subjects with dilated cardiomyopathy (DCM). Mutations in LMNAhave been found in patients with DCM with familial conduction defects and muscular dystrophy, but the clinical spectrum, prognosis, and clinical relevance of laminopathiesin DCM are unknown. A cohort of 49 nuclear families, 40 with familial DCM and 9 with sporadic DCM (269 subjects, 105 affected), was screened for mutations in LMNAusing denaturing high-performance liquid chromatography and sequence analysis. Bivariate analysis of clinical predictors of LMNAmutation carrier status and Kaplan-Meier survival analysis were performed. Mutations in LMNAwere detected in four families (8%), three with familial (R89L, 959delT, R377H) and one with sporadic DCM (S573L). There was significant phenotypic variability, but the presence of skeletal muscle involvement (p < 0.001), supraventricular arrhythmia (p = 0.003), conduction defects (p = 0.01), and “mildly” DCM (p = 0.006) were predictors of LMNAmutations. The LMNAmutation carriers had a significantly poorer cumulative survival compared with non-carrier DCM patients: event-free survival at the age of 45 years was 31% versus 75% in non-carriers. Mutations in LMNAcause a severe and progressive DCM in a relevant proportion of patients. Mutation screening should be considered in patients with DCM, in particular when clinical predictors of LMNAmutation are present, regardless of family history.

The optimal strategy for identification of hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism (PE) at risk for death and clinical deterioration remains undefined.