Background and Purpose —To test the safety and recanalization efficacy of intra-arterial local delivery of plasminogen activators in acute ischemic stroke, a randomized trial of recombinant pro-urokinase (rpro-UK) versus placebo was undertaken in patients with angiographically documented proximal middle cerebral artery occlusion. Methods —After exclusion of intracranial hemorrhage by CT scan, patients with abrupt onset of symptoms of focal ischemia likely to receive treatment within 6 hours who satisfied all clinical eligibility criteria underwent carotid angiography. Patients displaying Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction grade 0 or 1 occlusion of the M1 or M2 middle cerebral artery were randomized 2:1 to receive rpro-UK (6 mg) or placebo over 120 minutes into the proximal thrombus face. All patients received intravenous heparin. Recanalization efficacy was assessed at the end of the 2-hour infusion, and intracerebral hemorrhage causing neurological deterioration was assessed at 24 hours. Results —Of 105 patients who underwent angiography, 59 were excluded from randomization. Among the 46 patients randomized, 40 were treated with rpro-UK (n=26) or placebo (n=14) a median of 5.5 hours from symptom onset. Recanalization was significantly associated with rpro-UK (2 P =.017). Hemorrhagic transformation causing neurological deterioration within 24 hours of treatment occurred in 15.4% of the rpro-UK–treated patients and 7.1% of the placebo-treated patients (2 P =.64). Both recanalization and hemorrhage frequencies were influenced by heparin dose. Conclusions —Intra-arterial local rpro-UK infusion was associated with superior recanalization in acute thrombotic/thromboembolic stroke compared with placebo. In this regimen, heparin dose influenced hemorrhage frequency and recanalization. Although symptomatic hemorrhage remains a concern, this study suggests that recanalization is enhanced with rpro-UK and heparin.

Free AccessReview ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissionsDownload Articles + Supplements ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toSupplementary MaterialsFree AccessReview ArticlePDF/EPUB

Abstract An open angiography‐based, dose rate escalation study on the effect of intravenous infusion of recombinant tissue plasminogen activator(rt‐PA) on cerebral arterial recanalization in patients with acute focal cerebral ischemia was performed at 16 centers. Arterial occlusions consistent with acute ischemia in the carotid or vertebrobasilar territory in the absence of detectable intracerebal hemorrhage were prerequisites for treatment. After the 60‐minute rt‐PA infusion, arterial perfusion was assesed by repeat angiography and computed tomography scans were performed at 24 hours to assess hemorrhagic transformation, Of 139 patients with symptoms of focal ischemia, 80.6% (112) had complete occlusion of the primary vessel at a mean of 5.4 ± 1.7 hours after symptom onset. No dose rate response of cerebral arterial recanalization was observed in 93 patients who completed the rt‐PA infusion. Middle cerebral artery division (M 2 ) and branch (M 3 ) occlusions were more likely to undergo recanalization by 60 minutes than were internal carotid artery occlusions. Hemorrhagic infarction occured in 20.2% and parenchymatous hematoma in 10.6% of patients over all dose rates, while neurological worsening accompanied hemorrhagic transformation (hemorrhagic infarction and parenchymatous hematoma) in 9.6% of patients. All findings were within prospective safety guidelines. No dose rate correlation with hemorrhagic infarction, parenchymatous hematoma, or both was seen. Hemorrhagic transformation occured significantly more frequently in patients receiving treatment at least 6 hours after symptom onset. No relationship between hemorrhagic transformation and recanalization was observed. This study indicates that site of occlusion, time to recanalization, and time to treatment are important variables in acute stroke intervention with this agent.

HomeStrokeVol. 32, No. 1Primary Prevention of Ischemic Stroke Free AccessOtherPDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessOtherPDF/EPUBPrimary Prevention of Ischemic Stroke A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association Larry B. Goldstein, Robert Adams, Kyra Becker, Curt D. Furberg, Philip B. Gorelick, George Hademenos, Martha Hill, George Howard, Virginia J. Howard, Bradley Jacobs, Steven R. Levine, Lori Mosca, Ralph L. Sacco, David G. Sherman, Philip A. Wolf and Gregory J. del Zoppo Larry B. GoldsteinLarry B. Goldstein , Robert AdamsRobert Adams , Kyra BeckerKyra Becker , Curt D. FurbergCurt D. Furberg , Philip B. GorelickPhilip B. Gorelick , George HademenosGeorge Hademenos , Martha HillMartha Hill , George HowardGeorge Howard , Virginia J. HowardVirginia J. Howard , Bradley JacobsBradley Jacobs , Steven R. LevineSteven R. Levine , Lori MoscaLori Mosca , Ralph L. SaccoRalph L. Sacco , David G. ShermanDavid G. Sherman , Philip A. WolfPhilip A. Wolf and Gregory J. del ZoppoGregory J. del Zoppo Originally published1 Jan 2001https://doi.org/10.1161/01.STR.32.1.280Stroke. 2001;32:280–299Stroke ranks as the third leading cause of death in the United States. It is now estimated that there are more than 700 000 incident strokes annually and 4.4 million stroke survivors.12 The economic burden of stroke was estimated by the American Heart Association to be $51 billion (direct and indirect costs) in 1999.3 Despite the advent of treatment of selected patients with acute ischemic stroke with tissue plasminogen activator and the promise of other experimental therapies, the best approach to reducing the burden of stroke remains prevention.45 High-risk or stroke-prone individuals can be identified and targeted for specific interventions.6 This is important because epidemiological data suggest a substantial leveling off of prior declines in stroke-related mortality and a possible increase in stroke incidence.78The Stroke Council of the American Heart Association formed an ad hoc writing group to provide a clear and concise overview of the evidence regarding various established and potential stroke risk factors. The writing group was chosen based on expertise in specific subject areas, and it used literature review, reference to previously published guidelines, and expert opinion to summarize existing evidence and formulate recommendations (Table 1).As given in Tables 2 through 4, risk factors or risk markers for a first stroke were classified according to potential for modification (nonmodifiable, modifiable, or potentially modifiable) and strength of evidence (well documented, less well documented).5 The tables give the estimated prevalence, population attributable risk, relative risk, and risk reduction with treatment for each factor when known. Population attributable risk reflects the proportion of ischemic strokes in the population that can be attributed to a particular risk factor and is given by the formula 100×[prevalence(relative risk−1)/prevalence(relative risk−1)+1]).9 Well-documented modifiable risk factors (Table 3) were considered as those with clear, supportive epidemiological evidence in addition to evidence of risk reduction with modification as documented by randomized trials. Less well-documented or potentially modifiable risk factors were those with either less clear epidemiological evidence or without evidence from randomized trials demonstrating a reduction of stroke risk with modification. Gaps in current knowledge are indicated by question marks in the tables.Table 5 summarizes guideline or consensus statement management recommendations where available. Other recommendations are indicated in the text. Based primarily on an individual patient’s risk assessment profile (the Framingham Heart Study risk profile6 is an easy-to-use and valuable tool for identifying persons at risk of stroke) and overall medical condition, interventions involving appropriate lifestyle behavior changes and surgical and pharmacological treatments can be implemented to treat, control, or modify specific risk factors with the goal of reducing the risk of a first stroke.Nonmodifiable Risk FactorsAlthough these factors are nonmodifiable, they identify individuals at highest risk of stroke and those who may benefit from rigorous prevention or treatment of modifiable risk factors.5 (See Table 2.)AgeThe cumulative effects of aging on the cardiovascular system and the progressive nature of stroke risk factors over a prolonged period of time substantially increase stroke risk. The risk of stroke doubles in each successive decade after 55 years of age.810SexStroke is more prevalent in men than in women.8 Overall, men also have higher age-specific stroke incidence rates than women.11 Exceptions are in 35- to 44-year-olds and in those over 85 years of age in whom women have slightly greater age-specific incidence than men.11 However, stroke-related case-fatality rates are higher in women than men. In 1997, females accounted for 60.8% of stroke fatalities.2 Overall, 1 in 6 women will die of stroke, compared with 1 in 25 who will die of breast cancer.12 Circumstances such as oral contraceptive use and pregnancy uniquely contribute to the risk of stroke in women.131415Race/EthnicityBlacks11116 and some Hispanic Americans1617 have high stroke incidence and mortality rates compared with whites. For example, in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study, blacks had a 38% greater incidence of strokes than whites.18 Possible reasons for the high incidence and mortality rate of strokes in blacks include a higher prevalence of hypertension, obesity, and diabetes mellitus within the black population.192021 However, a higher incidence of these other risk factors does not explain all of the excess risk.19 Epidemiological studies have also shown an increase in stroke incidence among self-identified Hispanic populations.222324 Chinese and Japanese populations generally have high stroke incidence rates as well.25Family HistoryBoth paternal and maternal history of stroke may be associated with increased stroke risk.2627 This increased risk could be mediated through a variety of mechanisms, including genetic heritability of stroke risk factors, the inheritance of susceptibility to the effects of such risk factors, familial sharing of cultural/environmental and lifestyle factors, and the interaction between genetic and environmental factors.28 Studies with twins provide strong data suggesting familial inheritance of stroke. Concordance rates for strokes are markedly higher in monozygotic than in dizygotic twins.29 There is a nearly 5-fold increase in stroke prevalence among monozygotic versus dizygotic twins.30Well-Documented Modifiable Risk FactorsSeveral well-documented modifiable risk factors for stroke exist. (See Table 3.)HypertensionHypertension is a major risk factor for both cerebral infarction and intracerebral hemorrhage.31 The incidence of stroke increases in proportion to both systolic and diastolic blood pressures. This relationship is “direct, continuous, and apparently independent.”32 Blood pressure, particularly systolic blood pressure, increases with age.33 Elevated systolic pressure, with or without an accompanying elevation in diastolic pressure, has been shown to increase stroke risk. Isolated systolic hypertension is an important risk factor for stroke in the elderly (systolic blood pressure >160 mm Hg and diastolic blood pressure <90 mm Hg).34There has been compelling evidence for more than 30 years that the control of high blood pressure contributes to the prevention of stroke as well as to the prevention or reduction of other target-organ damage, including congestive heart failure and renal failure.3536 A meta-analysis of 18 long-term randomized trials found that both β-blocker therapy (relative risk 0.71; 95% CI 0.59 to 0.86) and treatment with high-dose diuretics (relative risk 0.49; 95% CI 0.39 to 0.62) were effective in preventing stroke.37 In the past 10 years, the importance of controlling isolated systolic hypertension to prevent stroke in the elderly has been underscored in clinical trials.38 For example, in the Syst-Eur Trial, 4695 patients with isolated systolic hypertension were randomized to active treatment (nitrendipine and possibly enalapril or hydrochlorothiazide to lower systolic blood pressure 20 mm Hg) or to placebo.38 The trial was stopped when stroke reduction reached 42% in the actively treated group. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial demonstrated a 36% reduction in the incidence of total stroke with antihypertensive treatment (chlorthalidone or atenolol).39 Despite extensive education efforts, a significant proportion of the population has undiagnosed or inadequately treated hypertension.344041 This is particularly true in high-risk race/ethnic groups.42RecommendationRegular screening for hypertension (at least every 2 years in adults) and appropriate management, as summarized in the sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, are recommended (Table 5).34 (Level of Evidence I, Grade A)SmokingActive (current) cigarette smoking has been long recognized as a major risk factor for stroke. Pathophysiological effects of smoking are multifactorial, affecting both the systemic vasculature and blood rheology. Smoking causes reduced blood vessel distensibility and compliance by leading to increased arterial wall stiffness.43 Smoking is also associated with increased fibrinogen levels, increased platelet aggregation, decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, and increased hematocrit.44A meta-analysis of 22 studies indicates an approximate doubling of the relative risk of cerebral infarction among smokers versus nonsmokers.45 A prospective estimate of a 1.8-fold increase in stroke risk associated with smoking (after control for other stroke risk factors) from the Framingham Heart Study confirms this substantial increase in risk.46 Currently, 25% of adults are active smokers.47 Therefore, ≈18% of strokes are attributable to active cigarette smoking. This estimated population attributable risk is only slightly higher than the estimated 12% population attributable risk associated with active smoking in the Rochester, Minn, population.9To the extent that former smoking may also place individuals at increased risk of stroke, efforts to prevent the initiation of smoking are important to the primary prevention of stroke. The relative risk of stroke among former smokers (compared with nonsmokers) was 1.34 in the Nurses’ Health Study48 and 1.26 in the Physicians’ Health Study.49 Currently, the Centers for Disease Control and Prevention estimate that 23% of the adult population are former smokers,47 implying a population attributable risk for former smoking of 6%. However, the stroke risk associated with former smoking has been shown to substantially decrease with increasing time since cessation. As such, in the Physicians’ Health and Nurses’ Health studies, the 6% population attributable risk estimate is a function of the distribution of time since quitting. The Framingham Heart Study found stroke risk to be at the level of nonsmokers at 5 years from cessation.50 A second study reported that stroke risks disappeared from 2 to 4 years after smoking cessation and that the benefits of cessation were independent of the age at starting and the number of cigarettes smoked per day.48 Wannamethee et al51 concluded that smoking cessation is associated with a considerable and rapid benefit in decreased risk of stroke, particularly in light smokers (<20 cigarettes/d). However, switching to pipe or cigar smoking confers little benefit, emphasizing the need for complete cessation of smoking.51Avoidance of exposure to environmental tobacco smoke may also play a role in the primary prevention of stroke. Nearly 90% of nonsmokers have been shown to have detectable levels of serum cotinine, assumed to be present through exposure to environmental tobacco smoke.52 Because of the high population prevalence of exposure, even a small increase in the relative risk of stroke associated with exposure to environmental tobacco smoke may have a substantial population attributable risk. However, the increase in relative risk may not be small. It has been suggested that exposure to environmental tobacco smoke increases the risk for coronary events from 20% to 70%. An estimated 62 000 coronary heart disease deaths in 1985 were attributable to exposure to environmental tobacco smoke.52Because atherosclerosis can lead to both stroke and coronary heart disease, it is reasonable to suspect environmental tobacco smoke as a cause for some strokes. After adjusting for potential confounders (age, sex, history of hypertension, heart disease, and diabetes), Bonita and colleagues53 found a 1.82-fold increase (95% CI 1.34 to 2.49) in the risk of stroke among nonsmokers and long-term ex-smokers exposed to environmental tobacco smoke. The risk was significant in both men and women. An increase of 1.82 is surprisingly large; however, even a more modest 1.20-fold increase in relative risk (the lower limit of the estimated effect on coronary heart disease) is associated with an estimated population attributable risk of 12% (based on a 67.5% population exposure, calculated as 90% prevalence of exposure in the 75% of the nonsmoking population).In summary, these data suggest that the population attributable risk associated with all forms of exposure to cigarette smoke is substantial, with current smoking contributing to approximately half of the stroke events (population attributable risk of 18% for current smoking, 6% for former smoking, and 12% for exposure to environmental tobacco smoke).RecommendationSmoking cessation for all current smokers is recommended (Table 5).34 (Level of Evidence III, Grade C; note that the evidence level reflects a lack of prospective randomized trials of smokers compared with nonsmokers. However, the data from cohort and epidemiological studies are consistent and overwhelming.)Diabetes, Hyperinsulinemia, and Insulin ResistanceInsulin-dependent diabetics have both an increased susceptibility to atherosclerosis and an increased prevalence of atherogenic risk factors, notably hypertension, obesity, and abnormal blood lipids. A constellation of metabolic risk factors, termed syndrome X, has also been identified in some type 2 diabetics.5455 The main characteristics of syndrome X are hyperinsulinemia and insulin resistance. These result in the secondary features of the syndrome, including hyperglycemia, increased very-low-density lipoprotein cholesterol, decreased HDL cholesterol, and hypertension.Case-control studies of stroke patients and prospective epidemiological studies have confirmed an independent effect of diabetes on ischemic stroke, with an increased relative risk in diabetics ranging from 1.8- to nearly 6-fold. In the United States, from 1976 to 1980, a history of stroke was 2.5 to 4 times more common in diabetics than in persons with normal glucose tolerance. Among Hawaiian Japanese men in the Honolulu Heart Program, those with diabetes had twice the risk of thromboembolic stroke as nondiabetics, an increase in risk that was independent of other factors.56 In the Framingham Heart Study, although the impact of diabetes was greatest on peripheral arterial disease with intermittent claudication, for which the relative risk was increased 4-fold, coronary and cerebral artery territories were also affected. For brain infarction, the impact of glucose intolerance was greater in women than men, reaching significance as an independent contributor only in older women. Overall, persons with glucose intolerance have double the risk of brain infarction compared with nondiabetics.57High blood pressure is common in patients with type 2 diabetes, with a prevalence of 40% to 60% in adults. The combination of hyperglycemia and hypertension has long been believed to increase the frequency of diabetic complications, including stroke. Several recent trials examining stroke and other cardiovascular outcomes compared the benefit of tight control of blood glucose and blood pressure in type 2 diabetics with less stringent management.58 For combined fatal and nonfatal stroke, tight blood pressure control (mean blood pressure achieved 144/82 mm Hg) resulted in a convincing 44% relative risk reduction compared with more liberal control (mean blood pressure achieved 154/87 mm Hg).59 This 44% benefit in stroke risk reduction is above and beyond the ≥20% risk reduction with antihypertensive treatment found in diabetics in SHEP.60 However, improved glycemic control did not produce a significant reduction in stroke incidence over 9 years of follow-up.61The conclusion reached from these studies and in a recent review is that tight control of hypertension in diabetics significantly reduces stroke incidence.62 Current measures to achieve tight glycemic control are less effective for stroke prevention. Nevertheless, intensive therapy to achieve tight control of hyperglycemia with ≥3 doses per day of insulin in patients with recent-onset insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus was shown to reduce microvascular complications, nephropathy, and retinopathy, as well as peripheral neuropathy.59The report of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study represents an exciting development in prevention of cardiovascular disease. In this placebo-controlled, randomized clinical trial, the addition of the angiotensin-converting enzyme (ACE) ramipril was compared with the current medical regimen of high-risk patients. The substudy of 3577 diabetic patients (of a total population of 9541 participants in the HOPE study) showed a reduction of the primary combined outcome of myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death by 25% (95% CI 12% to 36%, P=0.0004) and a reduction of stroke by 33% (95% CI 10% to 50%, P=0.0074).63 This benefit was present even after adjustment for the minor decrease in blood pressure in the ramipril group. There was also a reduction in diabetic complications (overt nephropathy, dialysis, or need for laser therapy).These new reports provide long-sought evidence for stroke prevention in diabetics. Control of hypertension in diabetics and treatment of high-risk diabetic patients with the ACE inhibitor ramipril prevent stroke.RecommendationsCareful control of hypertension in both type 1 and type 2 diabetics is recommended. (Level of Evidence I, Grade A) Glycemic control is recommended to reduce microvascular complications (Table 5).6465Asymptomatic Carotid StenosisIn the Cardiovascular Health Study, carotid stenoses >50% were detected in 7% of the men and 5% of the women ≥65 years of age.66 Similarly, stenoses of ≥50% were detected in 7% of women and 9% of men aged 66 to 93 years in the Framingham cohort.67 Therefore, it seems likely between 7% and 10% of men and between 5% and 7% of women above age 65 have carotid stenoses >50%.Several studies have attempted to identify subgroups of patients with asymptomatic carotid artery stenosis who may be at particularly elevated risk of stroke. The Toronto Asymptomatic Cervical Bruit Study followed a cohort of 500 patients for a mean of 23 months.68 Overall, cerebral ischemic events (transient ischemic attack [TIA] or stroke) were more frequent in patients with severe (>75%) carotid artery stenosis, progressing carotid artery stenosis, or heart disease and in men. A total of 8 patients (1.6%) had an unheralded stroke; however, only 2 (0.4%) were ipsilateral to a high-grade extracranial carotid artery stenosis as demonstrated by Doppler ultrasonography. In another study, 38 asymptomatic patients with >90% stenosis of the internal carotid artery were followed up for a mean period of 48 months.69 Each year, 1.7% of the patients had an unheralded ipsilateral stroke. More recently, the NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) investigators have retrospectively reviewed their data regarding the risk of stroke in the territory of an asymptomatic carotid artery stenosis contralateral to the side of the symptomatic vessel.7071 The annual risk of stroke was 3.2% (over 5 years of observation) in patients with 60% to 99% stenosis. The average annual risk of ipsilateral stroke increased from 3.0% for those with 60% to 74% stenosis to 3.7% for those with 75% to 94% stenosis and decreased to 2.9% for those with 95% to 99% stenosis, with a rate of 1.9% for those with complete occlusion. Overall, 45% of ipsilateral strokes in patients with asymptomatic stenosis contralateral to a symptomatic stenosis may be attributable to lacunes or cardioembolism, underscoring the need to fully evaluate these patients for other treatable causes of stroke.Taken together, these and other observational studies suggest that the rate of unheralded stroke ipsilateral to a hemodynamically significant extracranial carotid artery stenosis is ≈1% to 2% annually. This represents a significant factor on a population basis. Some studies suggest that the rate of stroke may be higher in those patients with progressing stenosis than in those with stable disease and higher in those with more severe stenosis. As with asymptomatic carotid bruit, an asymptomatic stenosis of the carotid artery is an important indicator of concomitant ischemic cardiac disease.686972There have been 4 published randomized controlled trials that were designed to address the benefit of carotid endarterectomy in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. The CASANOVA (Carotid Artery Stenosis with Asymptomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin) study was inconclusive.73 The Mayo Clinic Asymptomatic Carotid Endarterectomy (MACE) study included 71 randomized and 87 nonrandomized patients.74 Surgically treated patients were not given aspirin. There were no major strokes or deaths in either group. However, the study was stopped because myocardial infarction occurred in 26% of those in the surgical arm (no aspirin) versus 9% of those in the aspirin-treated medical arm (P=0.002), reflecting the high incidence of concomitant coronary artery disease in patients with asymptomatic carotid artery stenosis.The Veterans Affairs Cooperative Study of carotid endarterectomy for patients with asymptomatic carotid artery stenosis included 444 men followed up for a mean of 48 months.75 Two hundred eleven patients received best medical therapy plus carotid endarterectomy, and 233 received medical therapy alone (including 650 mg of aspirin twice daily). Patients had >50% stenosis of the extracranial carotid artery demonstrated by angiography. Combined perioperative and angiographic risk was 4.7%. There was a 38% risk reduction for the combined end points of ipsilateral TIA, transient monocular blindness, and stroke over 2 years (P<0.001). Although the rate of fatal and nonfatal stroke was reduced in the surgical group (4.7% versus 9.4%, or 1.2% per year versus 2.4% per year), the difference was not significant (P=0.08). However, the study was not powered to detect differences in outcome subgroups.The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) was a randomized trial investigating the efficacy of carotid endarterectomy in patients with asymptomatic high-grade (>60% diameter reduction) carotid artery stenosis.76 Patients (n=1662) were randomized to surgery plus medical therapy (n=828) or to medical therapy without carotid endarterectomy (n=834). There was a 1.2% risk of angiography-related complications among the 424 patients undergoing postrandomization angiograms and a 2.3% aggregate perioperative stroke risk. The study was halted after a median follow-up of 2.7 years (4465 patient-years) because a significant benefit of surgery was found. The aggregate rate of ipsilateral stroke, any perioperative stroke, or death in surgically treated patients was estimated at 5% over 5 years; in medically treated patients, the corresponding rate was 11% (53% risk reduction, 2% per year event rate reduced to 1% per year; P=0.004). There was no relationship between benefit and the degree of carotid artery stenosis. Women did not benefit (17% nonsignificant risk reduction in women [95% CI −0.96 to 0.65] versus 66% risk reduction in men [95% CI 0.36 to 0.82]), a difference ascribed to a higher rate of perioperative complications in women (3.6% versus 1.7%). Other studies have also noted an increased risk of perioperative complications after endarterectomy in asymptomatic women compared with men.77 However, as with the Veterans Affairs trial, the study was not powered to detect differences among subgroups of patients.It should be noted that the benefit of endarterectomy in the setting of asymptomatic carotid artery stenosis is highly dependent on surgical risk. Yet, most physicians are not aware of the complication rates of the surgeon to whom they refer patients for the operation.7879RecommendationEndarterectomy may be considered in patients with high-grade asymptomatic carotid stenosis performed by a surgeon with <3% morbidity/mortality rate. (Level of Evidence I, Grade A) Careful patient selection, guided by comorbid conditions, life expectancy, and patient preference, as well as other individual factors, including sex, and followed by a thorough discussion of the risks and benefits of the procedure, is required. It is important that patients with asymptomatic carotid artery stenosis be fully evaluated for other treatable causes of stroke. (See Table 5.)Atrial FibrillationAtrial fibrillation is a common arrhythmia and an important risk factor for stroke, with established effective therapy for stroke prevention. The annual risk of stroke in unselected patients with nonvalvular atrial fibrillation is 3% to 5%, with the condition responsible for 50% of thromboembolic strokes.80 It is estimated that approximately two thirds of the strokes that occur in patients with atrial fibrillation are cardioembolic. The median age of patients with atrial fibrillation is 75 years. The Framingham Heart Study noted a dramatic increase in stroke risk associated with atrial fibrillation with advancing age, from 1.5% for those 50 to 59 years of age to 23.5% for those 80 to 89 years of age.81 In addition, atrial fibrillation was associated with an OR for death of 1.5 (95% CI 1.2 to 1.8) in men and 1.9 (95% CI 1.5 to 2.2) in women after adjustment for other risk factors.Five placebo-controlled trials investigating the efficacy of warfarin in the primary prevention of thromboembolic stroke included the Copenhagen Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation (AFASAK) trial,82 Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation (BAATAF),83 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation I (SPAF I),84 Veterans Affairs Stroke Prevention in Atrial Fibrillation trial (SPINAF),85 and the Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) trial.86 The efficacy of aspirin was studied in 2 of these trials (AFASAK and SPAF I). Combined analysis of these 5 trials showed that the relative risk of thromboembolic strokes for patients treated with warfarin was reduced by 68%.An important observation arising from the randomized treatment trials is that there are a limited number of predictors of high stroke risk within the population of patients with atrial fibrillation. The predictors of high risk include advancing age, prior TIA or stroke, systolic hypertension (systolic blood pressure >160 mm Hg), a history of hypertension, impaired left ventricular function, diabetes mellitus, and women over the age of 75 years.87 Long-term oral anticoagulation of patients with these high-risk features reduces the risk of stroke by 68% based on results of the intention-to-treat analysis of the randomized trials and by as much as 80% when the on-treatment effect is noted.88RecommendationAntithrombotic therapy (warfarin or aspirin) should be considered for patients with nonvalvular atrial fibrillation based on an assessment of their risk of embolism and risk of bleeding complications (Tables 4 and 5).87 (Level of Evidence I, Grade A)Other Cardiac DiseaseOther types of cardiac disease that contribute a small yet finite risk to thromboembolic stroke include dilated cardiomyopathy, valvular heart disease (eg, mitral valve prolapse, endocarditis, and prosthetic cardiac valves), and intracardiac congenital defects (eg, patent foramen ovale, atrial septal defect, and atrial septal aneurysm). Overall, an estimated 20% of ischemic strokes are due to cardiogenic embolism. Potential cardiac sources of emboli are associated with up to 40% of cryptogenic strokes in some series involving the younger population.89The presence of cerebrovascular disease is strongly associated with the presence of symptomatic90919293 and asymptomatic9495969798 cardiac disease. Conversely, based on the Framingham Heart Study, 8% of men and 11% of women will have a stroke within 6 years after acute myocardial infarction. In addition, myocardial infarction is associated with the development of atrial fibrillation and is a common source of cardiogenic emboli.81 However, acute myocardial infarction is infrequently associated with stroke, occurring in 0.8% of patients.99100101 The majority of these strokes (in 0.6% of patients) are ischemic.101Perioperative stroke occurs in 1% to 7% of patients undergoing cardiac surgical procedures (predominantly coronary artery bypass procedures and open heart surgery). A history of prior neurological events, increasing age, diabetes, and atrial fibrillation have been identified as risk factors for earl

In this retrospective analysis we report our treatment experience in 65 consecutive patients with clinical signs of severe brainstem ischemia with angiographically demonstrated thrombotic vertebrobasilar artery occlusions who received either local intra-arterial thrombolytic therapy (urokinase or streptokinase) (43 patients) or conventional therapy (antiplatelet agents or anticoagulants) (22 patients). We analyzed the data with respect to cerebral artery occlusion patterns, posttreatment arterial recanalization, and the clinical categories of favorable/unfavorable outcome and survival/death. In subgroup analyses, recanalization in patients who received thrombolytic therapy correlated significantly with clinical outcome; in 19 of 43 patients, recanalization was demonstrated angiographically, while in 24 patients the occlusion persisted. All patients without recanalization died, but 14 of the 19 patients displaying recanalization survived (p = 0.000007), 10 with a favorable clinical outcome. Only three of the 22 patients who received conventional therapy survived, all with a moderate clinical deficit. When we compared the treatment groups, highly significant differences in both outcome quality (p = 0.017) and survival (p = 0.0005) were found to depend on establishing recanalization. Our data support the concept that technically successful thrombolysis of vertebrobasilar artery occlusions is associated with beneficial clinical outcome.

HomeStrokeVol. 40, No. 8Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator Free AccessReview ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessReview ArticlePDF/EPUBExpansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen ActivatorA Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association Gregory J. del Zoppo, MD, MS, FAHA, Jeffrey L. Saver, MD, FAHA, Edward C. Jauch, MD, MS, FAHA, Harold P. AdamsJr, MD, FAHA and Gregory J. del ZoppoGregory J. del Zoppo , Jeffrey L. SaverJeffrey L. Saver , Edward C. JauchEdward C. Jauch , Harold P. AdamsJrHarold P. AdamsJr and and on behalf of the American Heart Association Stroke Council Originally published28 May 2009https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.192535Stroke. 2009;40:2945–2948is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: May 28, 2009: Previous Version 1 Current guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke published by the American Heart Association Stroke Council include specific recommendations for the administration of intravenous recombinant tissue plasminogen activator (rtPA).1 Despite its effectiveness in improving neurological outcomes, the majority of patients with ischemic stroke are not treated with rtPA, largely because they arrive after the currently approved 3-hour time limit for administration of the medication. One of the potential approaches to increase treatment opportunities has been the designation of a longer time window for treatment.2–4A recent prospective study, the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)-3, has provided new data on rtPA (alteplase) treatment in the 3-to-4.5–hour window.5 The circumstances surrounding this study are important.In 2002, the European Medicines Evaluation Agency granted license for the use of rtPA for the treatment of ischemic stroke patients within 3 hours of symptom onset on condition of (1) the completion of a prospective registry of patient treatment experience with rtPA given within the 3-hour window from symptom onset (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study, or SITS-MOST)6 and (2) the completion of a prospective, randomized, placebo-controlled trial of rtPA administered between 3 and 4.5 hours after stroke onset, ECASS-3.5 SITS-MOST, which used a specified protocol, reported that the frequency of symptomatic intracerebral hemorrhage (per the SITS-MOST definition) at 24 hours after rtPA was 1.7% (95% confidence interval [CI] 1.4% to 2.0%; Figure 3 in Wahlgren et al6). The frequency of symptomatic intracerebral hemorrhage per the Cochrane/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) definition at 24 hours after rtPA was 7.3% (95% CI 6.7% to 7.9%). By comparison, this frequency was slightly less than 8.6% in data taken from a pool of randomized, controlled trials (Figure 2 in Wahlgren et al6). For efficacy, the frequency of scores of 0, 1, and 2 on the combined modified Rankin scale at 90 days was 54.8% (95% CI 53.5% to 56.0%) among rtPA patients, which was comparable to the pooled sample.6 These findings appear to confirm the potential safety of rtPA within the 3-hour window in European centers.In addition, the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–International Stroke Treatment Registry 3-to-4.5–hour study (SITS-ISTR 3-to-4.5 hour), a post hoc sampling of limited data acquired between December 2002 and November 2007 from the ongoing international registry (SITS-ISTR), compared 11 865 patients treated with rtPA within 3 hours of symptom onset with 664 patients who received treatment within 3 to 4.5 hours.7 Most (72%) of the patients treated after 3 hours were treated between 3 and 3.5 hours. Although there were several weaknesses in that study, no differences between the 3-to-4.5–hour cohort and the <3-hour cohort were apparent with respect to symptomatic intracerebral hemorrhage, mortality, or modified Rankin Scale score of 0 to 2 at 90 days.7 SITS-ISTR is an ongoing registry that includes experience from SITS-MOST, non-European centers, and active studies.In 2008, ECASS-3, a multicenter, prospective, randomized, placebo-controlled trial that enrolled patients to best medical treatment together with either rtPA (n=418) or placebo (n=403) between 3 and 4.5 hours after symptom onset, was completed.5 The dosing regimen was 0.9 mg/kg (maximum of 90 mg), with 10% given as an initial bolus and the remainder infused over 1 hour, exactly what is stated in the current guidelines.1 Initially, the trial restricted enrollment to patients treated within 4 hours of stroke onset, then increased the permitted time window to 4.5 hours (median treatment interval ≈4 hours). The trial excluded persons older than 80 years, those with a baseline National Institutes of Health Stroke Scale score >25, those taking oral anticoagulants, and those who had the combination of a previous stroke and diabetes mellitus. Otherwise, the exclusion and inclusion criteria for the trial were similar to those contained in the American Heart Association Stroke Council guidelines for treating persons within 3 hours of stroke onset.1 Ancillary medical care was similar to that included in the current guidelines except that patients were permitted to receive parenteral anticoagulants for prophylaxis of deep vein thrombosis within 24 hours after treatment with rtPA.Symptomatic intracranial hemorrhage (according to the ECASS-3 definition) was diagnosed in 10 subjects treated with rtPA (2.4%) and 1 subject who had been given placebo (0.2%; odds ratio [OR] 9.85, 95% CI 1.26 to 77.32, P=0.008).5 Symptomatic intracranial hemorrhage, as defined by the criteria used in the NINDS study, was diagnosed in 33 subjects treated with rtPA (7.9%) and 14 subjects given placebo (3.5%; OR 2.38, 95% CI 1.25 to 4.52, P=0.006). The increased incidence of symptomatic intracranial hemorrhage with the use of thrombolytic agents is consistent with the experience with rtPA in other clinical trials that tested the agent.3,5,8–13 In ECASS-3, the incidence of intracerebral hemorrhage was not increased greatly despite the parenteral administration of anticoagulants for prevention of deep vein thrombosis within the first 24 hours after rtPA treatment.The frequency of the primary efficacy outcome in ECASS-3 (defined as modified Rankin Scale score of 0 to 1 at 90 days after treatment) was significantly greater with rtPA (52.4%) than with placebo (45.2%; OR 1.34, 95% CI 1.02 to 1.76; risk ratio 1.16, 95% CI 1.01 to 1.34; P=0.04). The point estimate for the degree of benefit seen in ECASS-3 (OR for global favorable outcome 1.28, 95% CI 1.00 to 1.65) was less than the point estimate of benefit found in the pool of patients enrolled from 0 to 3 hours after stroke symptoms in the NINDS study (OR 1.9, 95% CI 1.2 to 2.9)5,8 and was similar to that in a single pooled analysis of the results of subjects enrolled in the 3-to-4.5–hour window in previous trials of rtPA (OR 1.4).8–13 However, the overlap in CIs limits conclusions about these observations. Global favorable outcome was assessed as a modified Rankin Scale score of 0 to 1, a Barthel Index score ≥95, a National Institutes of Health Stroke Scale score of 0 or 1, and a Glasgow Outcome Scale score of 1. In ECASS-3, mortality in the 2 treatment groups did not differ significantly, although it was nominally higher among the subjects treated with placebo.5The ECASS-3 trial represents an important advance in the treatment of acute ischemic stroke. The results, which are consistent with the results in this time window from previous studies and pooled analyses of previous trials,3,4,11 provide level B evidence that intravenous rtPA can be given safely to carefully selected patients treated 3 to 4.5 hours after stroke and that intravenous rtPA given in this time period can improve outcomes after stroke in a selected group of patients. Confirmation of the ECASS-3 outcome is encouraged.RecommendationsPatients who are eligible for treatment with rtPA within 3 hours of onset of stroke should be treated as recommended in the 2007 guidelines.1 Although a longer time window for treatment with rtPA has been tested formally, delays in evaluation and initiation of therapy should be avoided, because the opportunity for improvement is greater with earlier treatment.rtPA should be administered to eligible patients who can be treated in the time period of 3 to 4.5 hours after stroke (Class I Recommendation, Level of Evidence B). The eligibility criteria for treatment in this time period are similar to those for persons treated at earlier time periods, with any one of the following additional exclusion criteria: Patients older than 80 years, those taking oral anticoagulants with an international normalized ratio ≤1.7, those with a baseline National Institutes of Health Stroke Scale score >25, or those with both a history of stroke and diabetes. Therefore, for the 3-to-4.5–hour window, all patients receiving an oral anticoagulant are excluded regardless of their international normalized ratio. The relative utility of rtPA in this time window compared with other methods of thrombus dissolution or removal has not been established. The efficacy of intravenous treatment with rtPA within 3 to 4.5 hours after stroke in patients with these exclusion criteria is not well established (Class IIb Recommendation, Level of Evidence C) and requires further study.Ancillary care for patients receiving rtPA at 3 to 4.5 hours after ischemic stroke should be similar to that included in the 2007 American Heart Association Stroke Council Guidelines.1These recommendations, which are based on peer-reviewed publications, should be reevaluated after the results of regulatory agency review of detailed, nonpublicly available data are known. The recommendations use the American Heart Association’s classification of recommendations and levels of evidence shown in the Table. Download figureDownload PowerPointTable. Applying Classification of Recommendations and Level of Evidence*Data available from clinical trials or registries about the usefulness/efficacy in different subpopulations, such as gender, age, history of diabetes, history of prior myocardial infarction, history of heart failure, and prior aspirin use. A recommendation with Level of Evidence B or C does not imply that the recommendation is weak. Many important clinical questions addressed in the guidelines do not lend themselves to clinical trials. Even though randomized trials are not available, there may be a very clear clinical consensus that a particular test or therapy is useful or effective.†In 2003, the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines developed a list of suggested phrases to use when writing recommendations. All guideline recommendations have been written in full sentences that express a complete thought, such that a recommendation, even if separated and presented apart from the rest of the document (including headings above sets of recommendations), would still convey the full intent of the recommendation. It is hoped that this will increase readers’ comprehension of the guidelines and will allow queries at the individual recommendation level.The American Heart Association makes every effort to avoid any actual or potential conflicts of interest that may arise as a result of an outside relationship or a personal, professional, or business interest of a member of the writing panel. Specifically, all members of the writing group are required to complete and submit a Disclosure Questionnaire showing all such relationships that might be perceived as real or potential conflicts of interest.This advisory was approved by the American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee on April 22, 2009. A copy of the advisory is available at http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3003999 by selecting either the “topic list” link or the “chronological list” link (No. LS-2097). To purchase additional reprints, call 843-216-2533 or e-mail [email protected]The American Heart Association requests that this document be cited as follows: del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, Adams HP Jr; on behalf of the American Heart Association Stroke Council. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2009;40:2945–2948.Expert peer review of AHA Scientific Statements is conducted at the AHA National Center. For more on AHA statements and guidelines development, visit http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3023366.Permissions: Multiple copies, modification, alteration, enhancement, and/or distribution of this document are not permitted without the express permission of the American Heart Association. Instructions for obtaining permission are located at http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4431. A link to the “Permission Request Form” appears on the right side of the page.DisclosuresWriting Group DisclosuresWriting Group MemberEmploymentResearch GrantOther Research SupportSpeakers’ Bureau/HonorariaOwnership InterestConsultant/Advisory BoardOtherThis table represents the relationships of writing group members that may be perceived as actual or reasonably perceived conflicts of interest as reported on the Disclosure Questionnaire, which all members of the writing group are required to complete and submit. A relationship is considered to be “significant” if (1) the person receives $10 000 or more during any 12-month period, or 5% or more of the person’s gross income; or (2) the person owns 5% or more of the voting stock or share of the entity, or owns $10 000 or more of the fair market value of the entity. A relationship is considered to be “modest” if it is less than “significant” under the preceding definition.*Modest.†Significant.Gregory J. del ZoppoUniversity of WashingtonNoneNoneNoneNoneNoneNoneHarold P. Adams, JrUniversity of IowaGrant to University of Iowa to provide continuing medical education on management of acute stroke (Genentech)*NoneOptum Health* (lecture on emergency treatment of stroke); National Stroke Association* (developed educational program for stroke care)NoneNoneNoneEdward C. JauchMedical University of South CarolinaNIH grant (IMS3 Trial–Study Executive Committee)†Novo Nordisk*NoneNoneGenentech*NoneJeffrey L. SaverUniversity of California at Los AngelesBoehringer Ingelheim*Concentric*Concentric Medical*; Boehringer Ingelheim*; Ferrer*NoneCoAxia*; Talecris*; ev3*; Ferrer*; Concentric Medical*; Cygnis*NIH* (IMS3 Trial and CLEAR Trial)Reviewer DisclosuresReviewerEmploymentResearch GrantOther Research SupportSpeakers’ Bureau/HonorariaExpert WitnessOwnership InterestConsultant/Advisory BoardOtherThis table represents the relationships of reviewers that may be perceived as actual or reasonably perceived conflicts of interest as reported on the Disclosure Questionnaire, which all reviewers are required to complete and submit. A relationship is considered to be “significant” if (1) the person receives $10 000 or more during any 12-month period, or 5% or more of the person’s gross income; or (2) the person owns 5% or more of the voting stock or share of the entity, or owns $10 000 or more of the fair market value of the entity. A relationship is considered to be “modest” if it is less than “significant” under the preceding definition.*Modest.†Significant.Colin DerdeynWashington UniversityNoneGenentech*NoneGenentech*nFocus*WL Gore & Associates†NonePhilip GorelickUniversity of IllinoisNoneNoneBoehringer-Ingelheim†NoneNoneGenentech*NonePooja KhatriUniversity of CincinnatiNIH K23†NoneNoneNoneNoneNoneNoneTanya TuranMedical University of South CarolinaNIH/NINDS for SAMMPRIS, Director of Risk Factor Management†AAN Foundation Clinical Research Training Fellowship†NoneExpert witness in medical malpractice stroke cases*NoneNoneNone References 1 Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups [published corrections appear in Stroke. 2007;38:e38 and Stroke. 2007;38:e96]. Stroke. 2007; 38: 1655–1711.LinkGoogle Scholar2 del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS, Wolpert SM, Furlan AJ, Ferbert A, Alberts MJ, Zivin JA, Wechsler L, Busse O, Greenlee R Jr, Brass L, Mohr JP, Feldmann E, Hacke W, Kase CS, Biller J, Gresss D, Otis SM. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol. 1992; 32: 78–86.CrossrefMedlineGoogle Scholar3 Mori E, Yoneda Y, Tabuchi M, Yoshida T, Ohkawa S, Ohsumi Y, Kitano K, Tsutsumi A, Yamadori A. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology. 1992; 42: 976–982.CrossrefMedlineGoogle Scholar4 Yamaguchi T, Hayakawa T, Kikuchi H; for the Japanese Thrombolysis Study Group. Intravenous tissue plasminogen activator in acute thromboembolic stroke: a placebo-controlled, double blind trial. In: del Zoppo GJ, Mori E, Hacke W, eds. Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke II. Heidelberg, Germany: Springer-Verlag; 1993: 59–65.Google Scholar5 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359: 1317–1329.CrossrefMedlineGoogle Scholar6 Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Kuelkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G; SITS-MOST Investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study [published correction appears in Lancet. 2007;369:826]. Lancet. 2007; 369: 275–282.CrossrefMedlineGoogle Scholar7 Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D, Lees KR; SITS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008; 372: 1303–1309.CrossrefMedlineGoogle Scholar8 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333: 1581–1587.CrossrefMedlineGoogle Scholar9 Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S; Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study Investigators. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g): results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Stroke. 2000; 31: 811–816.CrossrefMedlineGoogle Scholar10 Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset: the ATLANTIS Study: a randomized controlled trial: Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA. 1999; 282: 2019–2026.CrossrefMedlineGoogle Scholar11 Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T, Frankel M, Grotta JC, Haley EC Jr, Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G, Bluhmki E, Wilhelm M, Hamilton S. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004; 363: 768–774.CrossrefMedlineGoogle Scholar12 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Höxter G, Mahagne MH, Hennerichi M. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995; 274: 1017–1025.CrossrefMedlineGoogle Scholar13 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P; Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet. 1998; 352: 1245–1251.CrossrefMedlineGoogle Scholar Previous Back to top Next FiguresReferencesRelatedDetailsCited By Lv W, Liu Y, Li S, Lv L, Lu H and Xin H (2022) Advances of nano drug delivery system for the theranostics of ischemic stroke, Journal of Nanobiotechnology, 10.1186/s12951-022-01450-5, 20:1, Online publication date: 1-Dec-2022. Alugoju P, Krishna Swamy V, Anthikapalli N and Tencomnao T (2022) Health benefits of astaxanthin against age-related diseases of multiple organs: A comprehensive review, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 10.1080/10408398.2022.2084600, (1-66) Neag M, Mitre A, Burlacu C, Inceu A, Mihu C, Melincovici C, Bichescu M and Buzoianu A (2022) miRNA Involvement in Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury, Frontiers in Neuroscience, 10.3389/fnins.2022.901360, 16 Bo C, Wang T, Hou C, Han J, Chen L, Zhang H, Wang L and Li H (2022) Evolution of ischemic stroke drug clinical trials in mainland China from 2005 to 2021, CNS Neuroscience & Therapeutics, 10.1111/cns.13867 Eid M, Dzreyan V and Demyanenko S (2022) Sirtuins 1 and 2 in the Acute Period After Photothrombotic Stroke: Expression, Localization and Involvement in Apoptosis, Frontiers in Physiology, 10.3389/fphys.2022.782684, 13 ARSLAN M and AKAR D (2022) HASTANE ÖNCESİ ACİL SAĞLIK HİZMETLERİNDE TELETIP KULLANIMI, Hastane Öncesi Dergisi, 10.54409/hod.1062130 Magnusson C, Herlitz J, Sunnerhagen K, Hansson P, Andersson J and Jood K (2022) Prehospital recognition of stroke is associated with a lower risk of death, Acta Neurologica Scandinavica, 10.1111/ane.13618 Bellut M, Raimondi A, Haarmann A, Zimmermann L, Stoll G and Schuhmann M (2022) NLRP3 Inhibition Reduces rt-PA Induced Endothelial Dysfunction under Ischemic Conditions, Biomedicines, 10.3390/biomedicines10040762, 10:4, (762) Acosta G, Fonseca M, Fariña J and Zapata P (2022) Exploring Agaricomycetes from the Paranaense rainforest (Misiones, Argentina) as an unconventional source of fibrinolytic enzymes, Mycologia, 10.1080/00275514.2022.2035148, 114:2, (242-253), Online publication date: 4-Mar-2022. Wang R, Wang H, Liu Y, Chen D, Wang Y, Rocha M, Jadhav A, Smith A, Ye Q, Gao Y and Zhang W (2020) Optimized mouse model of embolic MCAO: From cerebral blood flow to neurological outcomes, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 10.1177/0271678X20917625, 42:3, (495-509), Online publication date: 1-Mar-2022. Zhao Y, Chen Y, Chen Y, Zhang L, Wang X and He X (2022) A fully convolutional network (FCN) based automated ischemic stroke segment method using chemical exchange saturation transfer imaging, Medical Physics, 10.1002/mp.15483, 49:3, (1635-1647), Online publication date: 1-Mar-2022. Tan J, Ramazanu S, Liaw S and Chua W (2022) Effectiveness of Public Education Campaigns for Stroke Symptom Recognition and Response in Non-Elderly Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.106207, 31:2, (106207), Online publication date: 1-Feb-2022. Kwon D, Jang S, Park H, Sohn S and Hong J (2022) Emergency Cervical Carotid Artery Stenting After Intravenous Thrombolysis in Patients With Hyperacute Ischemic Stroke, Journal of Korean Medical Science, 10.3346/jkms.2022.37.e156, 37:19 Mac Grory B, Xian Y, Solomon N, Matsouaka R, Decker‐Palmer M, Fonarow G, Smith E and Schwamm L (2021) Exploring the Unmet Need in Acute Ischemic Stroke Patients Not Treated With Intravenous Alteplase: The Get With The Guidelines‐Stroke Registry, Stroke: Vascular and Interventional Neurology, 2:1, Online publication date: 1-Jan-2022. Bellut M, Papp L, Bieber M, Kraft P, Stoll G and Schuhmann M (2021) NLPR3 inflammasome inhibition alleviates hypoxic endothelial cell death in vitro and protects blood–brain barrier integrity in murine stroke, Cell Death & Disease, 10.1038/s41419-021-04379-z, 13:1, Online publication date: 1-Jan-2022. Amantea D and Greco R (2022) Neuroprotection Following Stroke Comprehensive Pharmacology, 10.1016/B978-0-12-820472-6.00032-3, (64-90), . Sunder M, Mazumder N, Kistenev Y and Vrazhnov D (2022) Photoacoustic Imaging of Brain Advances in Brain Imaging Techniques, 10.1007/978-981-19-1352-5_7, (109-124), . Da Silva-Candal A, Maria-Perez-Mato and Castillo J (2022) Treatments Against Glutamatergic Excitotoxicity in Ischemic Stroke Glutamate and Neuropsychiatric Disorders, 10.1007/978-3-030-87480-3_1, (1-25), . Yang S and Liu R (2021) Four Decades of Ischemic Penumbra and Its Implication for Ischemic Stroke, Translational Stroke Research, 10.1007/s12975-021-00916-2, 12:6, (937-945), Online publication date: 1-Dec-2021. Baker T, Robeny J, Cruz D, Bruhat A, Iloreta A, Costa A and Oxley T (2021) Stimulating the Facial Nerve to Treat Ischemic Stroke: A Systematic Review, Frontiers in Neurology, 10.3389/fneur.2021.753182, 12 Dojo Soeandy C, Elia A, Cao Y, Rodgers C, Huang S, Elia A and Henderson J (2020) Necroptotic–Apoptotic Regulation in an Endothelin-1 Model of Cerebral Ischemia, Cellular and Molecular Neurobiology, 10.1007/s10571-020-00942-y, 41:8, (1727-1742), Online publication date: 1-Nov-2021. Ye J, Li L, Hu Z and Xu B (2021) Exploring the Molecular Mechanism of Action of Yinchen Wuling Powder for the Treatment of Hyperlipidemia, Using Network Pharmacology, Molecular Docking, and Molecular Dynamics Simulation, BioMed Research International, 10.1155/2021/9965906, 2021, (1-14), Online publication date: 28-Oct-2021. Wennman I, Carlström E, Fridlund B and Wijk H (2021) Experienced critical incidents affecting lead-times in the stroke care chain for low-priority patients – A qualitative study with critical incident technique, International Emergency Nursing, 10.1016/j.ienj.2021.101040, 58, (101040), Online publication date: 1-Sep-2021. Stoopler E and McGarvey M (2021) Neurologic Diseases Burket's Oral Medicine, 10.1002/9781119597797.ch23, (903-932), Online publication date: 30-Aug-2021. Novarro-Escudero N, Moon Y, Olmedo A, Ferguson T, Caballero I, Onodera E, Effio E, Klein L, Zink E, Johnson B and Urrutia V (2021) Organization and Implementation of a Stroke Center in Panamá, a Model for Implementation of Stroke Centers in Low and Middle Income Countries, Frontiers in Neurology, 10.3389/fneur.2021.684775, 12 Otite F, Saini V, Sur N, Patel S, Sharma R, Akano E, Anikpezie N, Albright K, Schmidt E, Hoffman H, Gould G, Khandelwal P, Latorre J, Malik A, Sacco R and Chaturvedi S (2021) Ten-Year Trend in Age, Sex, and Racial Disparity in tPA (Alteplase) and Thrombectomy Use Following Stroke in the United States, Stroke, 52:8, (2562-2570), Online publication date: 1-Aug-2021. Cui L, Han S, Qi S, Duan Y, Kang Y and Luo Y Deep symmetric three-dimensional convolutional neural networks for identifying acute ischemic stroke via diffusion-weighted images, Journal of X-Ray Science and Technology, 10.3233/XST-210861, 29:4, (551-566) Guo Y, Peng Y, Zeng H, Chen G and Yong K (2021) Progress in Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke, Stem Cells International, 10.1155/2021/9923566, 2021, (1-24), Online publication date: 15-Jun-2021. Pan J, Wu G, Yu J, Geng D, Zhang J and Wang Y (2021) Detecting the Early Infarct Core on Non-Contrast CT Images with a Deep Learning Residual Network, Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105752, 30:6, (105752), Online publication date: 1-Jun-2021. Xu J, Zhang Y and Nie G (2021) Intelligent antithrombotic nanomedicines: Progress, opportunities, and challenges, View, 10.1002/VIW.20200145, 2:2, (20200145), Online publication date: 1-Apr-2021. Pan Y and Shi G (2021) Silver Jubilee of Stroke Thrombolysis With Alteplase: Evolution of the Therapeutic Window, Frontiers in Neurology, 10.3389/fneur.2021.593887, 12 Jiang J and Yu Y (2020) Small molecules targeting cyclooxygenase/prostanoid cascade in experimental brain ischemia: Do they translate?, Medicinal Research Reviews, 10.1002/med.21744, 41:2, (828-857), Online publication date: 1-Mar-2021. Xu Y, Chen W, Chen Z, Huang M, Yang F and Zhang Y (2021) Mechanism of Action of Xiaoyao San in Treatment of Ischemic Stroke is Related to Anti-Apoptosis and Activation of PI3K/Akt Pathway, Drug Design, Development and Therapy, 10.2147/DDDT.S280217, Volume 15, (753-767) Hassan A, Ringheanu V, Preston L, Tekle W and Qureshi A (2020) IV tPA is associated with increase in rates of intracerebral hemorrhage and length of stay in patients with acute stroke treated with endovascular treatment within 4.5 hours: should we bypass IV tPA in large vessel occlusion?, Journal of NeuroInterventional Surgery, 10.1136/neurintsurg-2020-016045, 13:2, (114-118), Online publication date: 1-Feb-202

Microvascular perfusion defects may accompany sustained occlusion and subsequent reperfusion of the middle cerebral artery; however, the nature of such "no-reflow" defects remains unclear. In the absence of antithrombotic pretreatment, we documented lenticulostriatal microvascular flow integrity following 3-hour middle cerebral artery occlusion and 1-hour reperfusion in a baboon occlusion/reperfusion model by two methods identifying 1) microvascular occlusion and 2) microvascular patency. Microvascular "no-reflow" involved capillaries (vessels of 4.0-7.5 microns diameter) of the lenticulostriatal territory. Capillary reflow included 27-39% of all capaillaries in two subjects, indicating a significant reduction of perfusion from normal (2p = 0.045). In identical experimental preparations, single polymorphonuclear leukocytes completely occluded 4.7% of microvessels of capillary diameter in randomly selected fields, partially occluded 3.5% of postcapillary venules, and occluded 40% (four of 10) of capillaries in linear reconstruction along a 110 microns length. Circumferential contact between polymorphonuclear leukocytes and the luminal endothelial cell membranes was documented, with an intrecellular gap of, at most, 160 nm. Fibrin was found with degranulated platelets when the latter were associated with granulocytes, but not with polymorphonuclear leukocytes alone. The finding of capillary-obstructing polymorphonuclear leukocytes in the microvascular bed following middle cerebral artery reperfusion in focal ischemia in this model satisfies an essential requirement for postulating their role in early microvascular injury and the "no-reflow" phenomenon.

Background and Purpose —The clinical correlates of the varying degrees of early hemorrhagic transformation of a cerebral infarct are unclear. We investigated the cohort of a randomized trial of thrombolysis to assess the early and late clinical course associated with different subtypes of hemorrhagic infarction (HI) and parenchymal hematoma (PH) detected within the first 36 hours of an ischemic stroke. Methods —We exploited the database of the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I), a randomized, placebo-controlled, phase III trial of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. Findings on 24- to 36- hour CT were classified into 5 categories: no hemorrhagic transformation, HI types 1 and 2, and PH types 1 and 2. We assessed the risk of concomitant neurological deterioration and of 3-month death and disability associated with subtypes of hemorrhagic transformation, as opposed to no bleeding. Risks were adjusted for age and extent of ischemic damage on baseline CT. Results —Compared with absence of hemorrhagic transformation, HI1, HI2, and PH1 did not modify the risk of early neurological deterioration, death, and disability, whereas, in both the placebo and the recombinant tissue plasminogen activator groups, PH2 had a devastating impact on early neurological course (odds ratio for deterioration, 32.3; 95% CI, 13.4 to 77.7), and on 3-month death (odds ratio, 18.0; 95% CI, 8.05 to 40.1). Risk of disability was also higher, but not significantly, after PH2. Conclusions —Risk of early neurological deterioration and of 3-month death was severely increased after PH2, indicating that large hematoma is the only type of hemorrhagic transformation that may alter the clinical course of ischemic stroke.

It has been shown recently that matrix metalloproteinases (MMPs) are elevated after cerebral ischemia. In the current study, we investigated the pathophysiologic role for MMP-9 (gelatinase B, EC.3.4.24.35) in a mouse model of permanent focal cerebral ischemia, using a combination of genetic and pharmacologic approaches, Zymography and Western blot analysis demonstrated that MMP-9 protein levels were rapidly up-regulated in brain after ischemic onset. Reverse transcription polymerase chain reaction showed increased transcription of MMP-9. There were no differences in systemic hemodynamic parameters and gross cerebrovascular anatomy between wild type mice and mutant mice with a targeted knockout of the MMP-9 gene. After induction of focal ischemia, similar reductions in cerebral blood flow were obtained. In the MMP-9 knockout mice, ischemic lesion volumes were significantly reduced compared with wild type littermates in male and female mice. In normal wild type mice, the broad spectrum MMP inhibitor BB-94 (batimastat) also significantly reduced ischemic lesion size, However, BB-94 had no detectable protective effect when administered to MMP-9 knockout mice subjected to focal cerebral ischemia. These data demonstrate that MMP-9 plays a deleterious role in the development of brain injury after focal ischemia.

Microvascular integrity is lost during focal cerebral ischemia. The degradation of the basal lamina and extracellular matrix are, in part, responsible for the loss of vascular integrity. Matrix metalloproteinases (MMPs) may play a primary role in basal lamina degradation. By using a sensitive modification of gelatin zymography, the authors investigated the activity of MMP-2 and MMP-9 in frozen 10-microm sections of ischemic and nonischemic basal ganglia and plasma samples of 27 non-human primates after middle cerebral artery occlusion/reperfusion (MCAO/R) for various periods. The gelatinolytic activities were compared with parallel cell dUTP incorporation in the ischemic zones of adjacent sections. In the brain, the integrated density of MMP-2 increased significantly by 1 hour after MCAO and was persistently elevated thereafter. Matrix metalloproteinase-2 expression was highly correlated with the extent of neuron injury and the number of injured neurons (r = 0.9763, SE = 0.004, 2P < 0.0008). Matrix metalloproteinase-9 expression only was significantly increased in subjects with hemorrhagic transformation. In plasma, only MMP-9 increased transiently at 2 hours of MCAO. These findings highlight the early potential role of MMP-2 in the degradation of basal lamina leading to neuronal injury, and an association of MMP-9 with hemorrhagic transformation after focal cerebral ischemia.