This new edition of the World Federation of Hemophilia (WFH) guidelines for the management of hemophilia comes at an exciting time in the evolution of the diagnosis and treatment of this condition. Since the publication of the second edition in 2012, tremendous advances have been made in several aspects of the management of hemophilia. These include genetic assessment as well as therapy with many innovative therapeutic products including extended half-­life factor VIII (FVIII) and factor IX (FIX) products, a bi-­specific antibody, and hemostasis rebalancing drugs now in clinical development. All of these allow for more effective hemostasis than was possible in the past. Laboratory monitoring of therapies is better defined and prophylaxis is accepted as the only way to change the natural history of bleeding. There are highly effective therapies for patients with inhibitors. Outcome assessment with validated clinimetric instruments is widely advocated and practiced. All these advances are reflected in this third edition of the WFH guidelines, with new chapters devoted to several of these topics along with a new chapter on principles of care that aims to provide a framework for development of a comprehensive healthcare system for hemophilia including advocacy and empowerment for people with hemophilia (PWH). The recommendations in this edition were all developed through a formal evidence-­informed and consensus-­based methodology involving multidisciplinary healthcare professionals (HCPs) and well-­informed PWH. While directed primarily at HCPs, these guidelines should also be very useful for PWH as well as advocacy organizations. KEYWORDS bleeding disorders, hemophilia, management guidelines, novel hemostasis products, outcomes, treatment This third edition of the WFH Guidelines for the Management of Hemophilia has been endorsed by the Asian-­Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis, European Haemophilia Consortium, and National Hemophilia Foundation (USA). The World Federation of Hemophilia (WFH) does not endorse any particular treatment product or manufacturer; any reference to a product name is not an endorsement by the WFH. The WFH does not engage in the practice of medicine and under no circumstances recommends particular treatments for specific individuals. Guidelines are intended for general information only and are based on population level research, not for the care or treatment of any particular individual. Guidelines do not replace professional medical care and physician advice and/or product insert information, but should be used to educate and inform shared decision-­making between patients, caregivers, and healthcare providers. Furthermore, guidelines may not be complete or accurate because new research studies may have been published or treatments, devices, or indications approved after the cut-­off date for inclusion in these guidelines. Through a comprehensive and systematic literature review, WFH evidence-­informed clinical practice guidelines incorporate data from the existing peer-­reviewed literature. Although this literature met the pre-­specified inclusion criteria for the guideline, and the WFH considered this scientific content to be the best evidence available for general clinical information purposes at the time the guidelines were developed, this evidence is of varying quality and varying methodological rigor. The WFH and its officers, committees, members, employees, and guideline authors and reviewers (“WFH Parties”) disclaim all liability for the accuracy or completeness and disclaim all warranties, express or implied. The WFH Parties further disclaim all liability for any damages whatsoever (including, without limitation, direct, indirect, incidental, punitive, or consequential damages) arising out of the use, inability to use, or the results of use of a guideline, any references used in a guideline, or the materials, information, or procedures contained in a guideline, based on any legal theory whatsoever and whether or not there was advice on the possibility of such damages. Table of Contents List of Tables and Figures Alok Srivastava1 | Alain Weill2 | Glenn F. Pierce2 1Department of Haematology, Christian Medical College, Vellore, India 2World Federation of Hemophilia, Montreal, QC, Canada With more than one million print and online distributions in six languages and more than 1000 citations in peer-­reviewed articles since its publication in 2012, the World Federation of Hemophilia (WFH) clinical practice resource, Guidelines for the Management of Hemophilia, 2nd edition, has served the community of hemophilia care providers and people with hemophilia extensively. Endorsed by the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), the WFH guidelines were also the first hemophilia management guidelines to be accepted by the National Guideline Clearinghouse (NGC), formerly run by the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) of the United States Department of Health and Human Services (https://www.ahrq.gov/gam/index.html). Over the past five years, unprecedented progress has been made not only in the development of newer therapeutics for hemophilia, but major paradigm shifts have also occurred in many of the principles governing the planning and philosophy of hemophilia treatment. Given the progress in genetic analysis technologies, in addition to much wider access, their applications in hemophilia have moved from the research arena to an increasingly greater role in the management of patients and their families. The advent of newer clotting factor concentrates (CFCs) with extended half-­life has not only led to decreased burden of care for patients; more importantly, extended half-­life CFCs have made it possible to maintain significantly higher factor trough levels on regular replacement therapy than has been possible with standard half-­life CFCs. The bar of hemostatic safety was raised even higher with the introduction of non-­CFC hemostatic agents such as the novel bispecific monoclonal antibody. This agent achieves hemostasis equivalent to approximately 15% FVIII levels, with subcutaneous administration and substantially less frequent dosing compared to CFCs. People with hemophilia treated with these newer therapies are now able to participate in many more activities than ever before without fear of bleeding. In addition, structured outcome assessment has been a relatively unevolved aspect of the management of hemophilia. With greater emphasis over the past few years on its significance in routine management of hemophilia, several clinimetric instruments are now being used for the standardized assessment and documentation of both hemostatic and musculoskeletal outcomes. To acknowledge these advances and establish them more firmly in clinical practice, several modifications have been made in the third edition of these guidelines. New chapters have been added to provide the required detail to the following topics: genetic assessment; prophylaxis with hemostatic agents to prevent bleeding; management of inhibitors; and assessment of outcomes. An additional chapter defines the principles of management of hemophilia to provide aspirational benchmarks during the evolution of these services, within the local contexts of countries around the world. Certain semantic changes introduced in this edition should be mentioned. The term “episodic” rather than “on demand” has been used to describe any hemostasis therapy after bleeding, as this term better reflects the concept of this practice. In keeping with the definition provided by the Scientific Standardization Committee of the ISTH, the term “exposure day” has been replaced with “exposure” to encompass all CFC replacement doses administered within 24 hours. To ensure that bias was avoided as much as possible, a rigorous consensus-­based methodology was adopted for formulating the final recommendations in these guidelines. An independent methods and process expert, unrelated to the field, was appointed alongside the content lead. All recommendations were informed by a comprehensive and systematic review of the relevant scientific literature and developed through an anonymous modified Delphi process resulting in evidence-­informed consensus-­based recommendations. Importantly, in addition to the experts in hemophilia care and related clinical disciplines, the Delphi panels included well-­informed patients who also had the opportunity to review the manuscripts and the literature, and vote on the recommendations. All these steps are described in detail in the Methodology chapter. It is also important to note that the final chapter drafts were reviewed internally both by the full panel and within the WFH, as well as by external subject experts prior to submission for publication. All these reviewers have been acknowledged at the end of the guidelines along with many others whose contributions have been invaluable to their development. A final round of independent peer review was also conducted by the journal before publication. It is also important to note that these guidelines have been endorsed by the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis, European Haemophilia Consortium, and National Hemophilia Foundation (USA). As a result of all these modifications, the guidelines have become more comprehensive than the previous edition. However, to preserve their easy readability, the text remains structured using short sentences in bullet points. Detailed mechanistic explanations or descriptions of the original data underlying recommendations have been avoided. However, all relevant references have been cited and are listed at the end of each chapter. It is hoped that the clinical care community, for whom these guidelines are primarily intended, will find them even more useful than the previous editions. These guidelines may also serve as a resource to support education, advocacy, and decision-­making related to hemophilia treatment and the delivery of care. In addition, they should help identify gaps in evidence upon which the recommendations have been formulated to help direct appropriate clinical research in these areas. As in the past, the electronic version of these guidelines is available on the WFH website (http://www.wfh.org). These guidelines will be updated, added to, or modified as significant new data or evidence justifying change become available. This will keep the guideline content current and cognizant of the advances that are expected in the coming years, particularly in the area of gene therapy for hemophilia, which will need to be included in more detail once the ongoing clinical trials are over and products are registered. Alok Srivastava1 | Gerard Dolan2 https://orcid.org/0000-0003-3270-6932 | Lisa Bagley3 | Margareth C. Ozelo4 https://orcid.org/0000-0001-5938-0675 | Emna Gouider5 https://orcid.org/0000-0001-7315-3479 | Debbie Hum6 | Steven W. Pipe7 | Bradley Rayner8 | Alison Street9 | Glenn F. Pierce6 1Department of Haematology, Christian Medical College, Vellore, India 2Guy's and St. Thomas’ Hospitals NHS Foundation Trust, London, UK 3London, UK 4INCT do Sangue Hemocentro UNICAMP, University of Campinas, Campinas, SP, Brazil 5Medical School, University of Tunis El Manar, Hemophilia Centre, Aziza Othmana Hospital, Tunis, Tunisia 6World Federation of Hemophilia, Montreal, QC, Canada 7Departments of Pediatrics and Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA 8Cape Town, South Africa 9Monash University, Melbourne, Victoria, Australia • These principles of care aim to provide globally relevant guidance based on current science and best practices in hemophilia diagnosis and treatment, as identified by the guidelines panel of the World Federation of Hemophilia (WFH). They include core concepts, requirements, and priorities in the delivery and management of hemophilia care, which together constitute a framework for implementing and advancing hemophilia treatment programs. • The principles build on the original tenets set out by the WFH and the World Health Organization (WHO) in 19901 and the updated guidelines and recommendations developed collaboratively by the WFH, WHO, and International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in 2002.2 • The principles integrate core components of principled integrated care3 and primary health care, including: meeting people's lifetime health needs through comprehensive preventive, curative, and rehabilitative services as well as palliative care; addressing the broader determinants of health through multisectoral policy and action that engages relevant stakeholders and enables local communities to strengthen primary health care; and empowering individuals, families, and communities to take charge of their own health.4 • In addition, they align with the chronic care model's emphasis on the need to shift from acute, episodic, and reactive care towards care that embraces longitudinal, preventive, community-based, and integrated approaches.5 • In addition to guiding clinical practice, principles of care can also serve as a common foundation of understanding for patient organizations, healthcare providers, healthcare administrators, and policymakers; this in turn enables better discussion and collaboration on decisions surrounding allocation of resources for hemophilia programs, and priorities for achieving the best standards possible within the available resources. • Principles of care aim for ideal hemophilia management to ensure that patients have access to appropriate, sustained, and high-quality medical services and comprehensive care; however, it should also be recognized that the priorities and capabilities in each country determine what is practical at any point in time. • A coordinated hemophilia care program, administered through a designated agency and integrated within the existing healthcare system, improves outcomes for people with hemophilia.2,6-8 • Optimal hemophilia care within such a program requires the following key components2: ◦ comprehensive hemophilia care provided by a multidisciplinary team of specialists; ◦ a national or regional network of hemophilia treatment centres (HTCs); ◦ a national registry of patients with hemophilia; ◦ robust processes for the procurement and distribution of safe and effective therapies, particularly clotting factor concentrates (CFCs) and other types of hemostasis products used in hemophilia treatment; ◦ equitable access to these services and therapeutic products9; and ◦ recognition of the socioeconomic and cultural diversities within any given community, region, or country. • Treatment centres based on the multidisciplinary comprehensive care model should be established to ensure that people with hemophilia have access to the full range of clinical specialties and appropriate laboratory services.6 • See Principle 7: Multidisciplinary care for hemophilia and Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia. • Hemophilia care is best provided through designated diagnostic and treatment centres with clearly defined treatment protocols, standards of care, and quality and audit activities.2 • Hospitals providing clinical care for people with hemophilia and related disorders are strongly encouraged to seek formal designation as a hemophilia treatment centre (HTC) or hemophilia comprehensive care centre (HCCC), as applicable, by the local health authorities6,9 (see Table 1-1). • Such centres can also serve the needs of patients with other congenital bleeding disorders. • Each country should have a national registry of patients with hemophilia, with standardized data collection by all hemophilia centres and centralized administration by a nationally mandated authority, or participate in a multinational or international registry.10-13 • The WFH's World Bleeding Disorders Registry (WBDR) provides an online platform for a network of HTCs around the world to collect uniform and standardized data to track treatment and management of patients, monitor patient outcomes, and guide clinical practice.13 The WBDR can be used as a patient registry for some or all HTCs within a country. • Patient registries are used to collect accurate data on people with hemophilia in terms of their treatment and outcomes including disease severity, type of treatment, bleeding episodes, adverse events, joint status, inhibitor status, comorbidities, and quality of life. • Registry data allow analysis of standards of care and can be used as a tool for auditing clinical and laboratory services; this in turn can support the development of better quality of care and facilitate resource planning and allocation.6 • Patient registries can help to advance understanding of the variations in hemophilia treatment; describe care patterns, including appropriateness and disparities in the delivery and quality of care; indicate factors that influence prognosis and quality of life; and provide evidence on resource utilization.14 • Adequate provision must be made for data privacy, confidentiality, and respect for human rights10 in compliance with national regulations and best ethical practices.6 • It is important to ensure that the patient and/or the parent or legal guardian (in the case of minors) understands a registry's purpose and uses and provides informed written consent for the collection and sharing of data related to the patient's care.10,15 • See Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia and Chapter 11: Outcome Assessment. • Sustained availability of CFCs in sufficient quantities is strongly correlated with better outcomes for people with hemophilia.16 To ensure that people with hemophilia have reliable access to safe and effective CFCs and other hemostasis products, countries must establish a rigorous national or regional system for the procurement and distribution of hemophilia therapies.2 • Hemophilia treatment relies on essential life-saving medicines that are relatively expensive compared to medications for other conditions. • Setting up a national tender system or collaborating in a multinational system for the purchase of CFCs can help ensure that optimal products are selected at the best price.17 • The decision-making process for such tenders under the contracting authority (typically the Ministry of Health or other health authority) should include both well-informed hemophilia clinicians and patient representatives.9 • The WFH's Guide to National Tenders for the Purchase of Clotting Factor Concentrates describes tender and procurement systems around the world and explains how to set up a national procurement system and carry out tenders.17 • See Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia and Chapter 5: Hemostatic Agents. • People with hemophilia must have access to safe and effective treatment with optimal efficacy in the prevention of bleeding and treatment of any spontaneous, breakthrough, or trauma-related bleeding. For many, this involves treatment with specific CFCs or other hemostasis products. • Both virus-inactivated plasma-derived and recombinant CFCs, as well as other hemostasis products when appropriate, can be used for treatment of bleeding and prophylaxis in people with hemophilia.16 • Prophylaxis is the standard of care for people with severe hemophilia, and for some people with moderate hemophilia, or for those with another congenital bleeding disorder that is associated with a severe bleeding phenotype and/or a high risk of spontaneous life-threatening bleeding. • Episodic CFC replacement should not be considered a long-term option for the management of hemophilia as it does not alter its natural history of spontaneous bleeding and related complications.18,19 • The WFH's Guide for the Assessment of Clotting Factor Concentrates should be carefully reviewed in the context of the healthcare system in each country and incorporated into tender processes for procurement of hemophilia therapies.16 • The WFH Online Registry of Clotting Factor Concentrates lists all currently available plasma-derived and recombinant CFCs and their product details.20 • See Chapter 5: Hemostatic Agents and Chapter 6: Prophylaxis in Hemophilia. • Emerging therapies in development with alternative modes of delivery (e.g., subcutaneous injection) and novel targets may overcome the limitations of standard CFC replacement therapy (i.e., need for intravenous administration, short half-life, risk of inhibitor formation). These emerging therapies offer markedly improved pharmacokinetic (PK) profiles with a very low burden of administration (e.g., up to monthly dosing); therefore, they may help reduce treatment burden and increase compliance. These therapies are discussed in Chapter 5: Hemostatic Agents, Chapter 6: Prophylaxis in Hemophilia, and Chapter 8: Inhibitors to Clotting Factor. • The development of gene therapies for hemophilia has advanced significantly, with product registration likely in the near future. Several clinical trials in both people with hemophilia A and B have demonstrated success with a favourable safety profile to date.21,22 • Gene therapy should make it possible for some people with hemophilia to aspire to and attain much better health outcomes and quality of life than that attainable with currently available hemophilia therapies. This will require evaluation through long-term follow-up as part of clinical trials and registries. • Given the ongoing advances transforming the hemophilia treatment landscape, it is important to establish systems to constantly monitor developments in emerging and gene therapies for hemophilia and make them available as soon as possible following approval by regulatory authorities. • See Chapter 5: Hemostatic Agents, Chapter 6: Prophylaxis in Hemophilia, and Chapter 8: Inhibitors to Clotting Factor. • The diagnosis and treatment of hemophilia require access to laboratory facilities that are equipped with appropriate resources and expertise to accurately perform factor assays and other coagulation tests. • Screening and testing for inhibitor development, now the most serious complication in hemophilia, is vital for any comprehensive hemophilia treatment program to be able to provide medical treatment and eradication of inhibitors23; however, most centres around the world do not have inhibitor testing capacities. • In many resource-constrained countries, centres and hospitals lack the appropriate technologies and capabilities for diagnosing hemophilia. Therefore, developing or enhancing existing laboratories with the capacity to perform coagulation tests with assured quality is an important priority in these countries.8 • Coagulation laboratories must have well-trained laboratory staff and appropriate resources, including suitable and readily available reagents. • Ideally, coagulation laboratories should be able to provide 24-hour services for coagulation tests and factor assays and be able to perform inhibitor assays in a timely manner.6 • It is essential to have good communication between the laboratory and the clinical team ordering the tests to ensure that the appropriate assays are carried out and that the results reported are correctly evaluated and well understood.24 • All coagulation laboratories should include quality assurance programs and be subject to external quality assessment. • See Chapter 3: Laboratory Diagnosis and Monitoring – Quality assurance. • Genetic assessment of hemophilia is important to define disease biology, establish diagnosis in difficult cases, predict risk of inhibitor development, and provide prenatal diagnosis if desired. Wherever possible, genotype analysis should be offered to all patients with hemophilia.9 (See Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia and Chapter 3: Laboratory Diagnosis and Monitoring.) • Genetic testing will not always identify the underlying variant associated with the phenotype. Genetic counselling of the person with hemophilia referred for genetic testing should highlight this possibility. • The opportunity for discussion of the genetic analysis results between the clinical and the laboratory teams involved is an essential aspect of the genetic diagnostic service. • Advances in molecular genetic technologies are becoming routinely integrated into many genetic diagnostic laboratories. Full F8 or F9 gene screening is performed by polymerase chain reaction (PCR) and Sanger sequencing, or next-generation sequencing.25-29 Use of these techniques is evolving and increasing internationally. The approach and use of a specific technique depend on the available technical expertise and resources. Genetic counselling must include comprehensive discussion about the possibility of incidental findings in genes other than F8 or F9, depending on the methods being used for the assessment. • See Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia, Chapter 3: Laboratory Diagnosis and Monitoring, Chapter 4: Genetic Assessment, Chapter 8: Inhibitors to Clotting Factor, and Chapter 9: Specific Management Issues. • As hemophilia is a rare disorder in which the availability of specialized care is a critical determinant of burden of disease,30 recruitment and training of medical specialists in hemophilia management are key to establishing, maintaining, and advancing standards of care to reduce morbidity and mortality among people with hemophilia in well-resourced and resource-constrained countries alike. • Recruitment of physicians, hematologists, and scientists in the area of thrombosis and hemostasis to the field of hemophilia is essential to ensure sustained, high-quality medical care, together with recruitment of medical laboratory specialists, nurses, physical therapists, occupational therapists, and other musculoskeletal specialists (e.g., orthopedic surgeons, rheumatologists, and physiatrists), dentists, and psychosocial counsellors. All are integral to multidisciplinary comprehensive care for hemophilia and require ongoing specialist education and development for practice in this field. • Hemophilia education for allied specialists needed to help address specific medical and health-related issues that may arise in some patients is also important. • Mentorship and fellowship opportunities are valuable and effective means to attract and retain new healthcare providers to the field of hemophilia. • A coordinated approach to advancing clinical expertise in hemophilia (i.e., continued education, training, and fellowship programs) based on local, regional, and/or national needs and priorities will provide the foundation for sustaining and improving standards of care. • Collaboration between hemophilia centres in resource-constrained and well-resourced countries and support from established expert bodies are effective avenues for advancing hemophilia knowledge, expertise, and standards of care.8 • The WFH works in many countries around the world to help develop and expand local, regional, and national capacities in laboratory diagnosis and treatment of hemophilia through its medical twinning program, humanitarian aid program,31 and multidisciplinary education and training workshops for healthcare providers.32 • See Principle 7: Multidisciplinary care for hemophilia and Chapter 2: Comprehensive Care of Hemophilia. • Evidence-based research in hemophilia is greatly needed, but it is hampered by significant challenges due to the small size of the patient population. • As most aspects of clinical management of hemophilia are empirical and lack high-level evidence, well-designed studies to generate the necessary evidence to evaluate current practices are needed.8 A mutual basic scheme, such as the WHO's International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF), ensures that disciplines are connected by the same model. • Given the differences in priorities in practice around the world, it is important to promote locally relevant clinical research. • Standardization of outcome assessment will permit meaningful comparison across studies.33 • Priority areas for clinical research in hemophilia include optimization of clotting factor replacement therapy; better understanding and prevention of inhibitor formation; and clinical data collection on existing hemophilia therapies and clinical practices, newer therapies such as extended half-life CFCs and non-factor hemostasis products, and potential gene therapies. • Patient registries, with national and international collaboration between centres and countries, are an effective way to pool data to achieve the required sample size to conduct clinical research on rare disorders such as hemophilia. • The WFH's World Bleeding Disorders Registry allows researchers to address important questions around patient care, compare country-specific levels of care, and use the evidence to advocate for better hemophilia care.13 • See Chapter 5: Hemostatic Agents, Chapter 6: Prophylaxis in Hemophilia, Chapter 8: Inhibitors to Clotting Factor, and Chapter 11: Outcome Assessment. • In critical situations, people with hemophilia need immediate access to emergency medicines and treatment as well as to specialist care at hospital emergency departments.6 Lack of experience and knowledge of hemophilia management among medical professionals, particularly in emergency departments, may lead to serious treatment-related complications.8,34 • Therefore, it is essential to establish systems that are accessible around the clock for the management of acute life- or limb-threatening complications of hemophilia.8 • Treatment centres should develop protocols for emergency care for people with hemophilia, including those with inhibitors, that include management of serious acute complications such as intracranial hemorrhage (ICH) and other types of major internal hemorrhage and trauma.8 (See Principle 9: Management of patients with inhibitors.) • People with hemophilia should not be kept waiting in emergency departments and should be assessed immediately, even for

angiotensin-converting enzyme American College of Physicians antihistamine/decongestant American Thoracic Society bronchoprovocation challenge Canadian Thoracic Society diffuse panbronchiolitis acellular pertussis fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing gastroesophageal reflux disease high-resolution CT Health and Science Policy Committee inflammatory bowel disease inhaled corticosteroid interstitial lung disease nonasthmatic eosinophilic bronchitis non-small cell lung cancer speech-language pathologist tuberculosis upper airway cough syndrome upper respiratory infection voluntary cough videofluoroscopic swallow evaluation Recognition of the importance of cough in clinical medicine was the impetus for the original evidence-based consensus panel report on “Managing Cough as a Defense Mechanism and as a Symptom,” published in 1998,1Irwin RS Boulet LP Cloutier MM et al.Managing cough as a defense mechanism and as a symptom: a consensus panel report of the American College of Chest Physicians.Chest. 1998; 114: 133S-181SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (567) Google Scholar and this updated revision. Compared to the original cough consensus statement, this revision (1) more narrowly focuses the guidelines on the diagnosis and treatment of cough, the symptom, in adult and pediatric populations, and minimizes the discussion of cough as a defense mechanism; (2) improves on the rigor of the evidence-based review and describes the methodology in a separate section; (3) updates and expands, when appropriate, all previous sections; and (4) adds new sections with topics that were not previously covered. These new sections include nonasthmatic eosinophilic bronchitis (NAEB); acute bronchitis; nonbronchiectatic suppurative airway diseases; cough due to aspiration secondary to oral/pharyngeal dysphagia; environmental/occupational causes of cough; tuberculosis (TB) and other infections; cough in the dialysis patient; uncommon causes of cough; unexplained cough, previously referred to as idiopathic cough; an empiric integrative approach to the management of cough; assessing cough severity and efficacy of therapy in clinical research; potential future therapies; and future directions for research.To mitigate future diagnostic confusion, two new diagnostic terms have been introduced to replace two older terms that may represent misnomers. The committee unanimously recommends that the term upper airway cough syndrome (UACS) be used in preference to postnasal drip syndrome (PNDS) when discussing cough that is associated with upper airway conditions because it is unclear whether the mechanism of cough is postnasal drip, direct irritation, or inflammation of the cough receptors in the upper airway. The committee also recommends using the term unexplained cough rather than idiopathic cough because it is likely that more than one unknown cause of chronic cough will be discovered. The term idiopathic implies that one is dealing with only one disease.For managing adult patients with cough, the committee recommends an empiric, integrative diagnostic approach, which is presented in the section entitled “An Empiric Integrative Approach to the Management of Cough”.3Pratter MR Brightling CE Boulet LP et al.An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 222S-231SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (141) Google Scholar Guidelines for managing acute, subacute, and chronic cough are presented in algorithmic form (Figure 1, Figure 2, Figure 3). Guidelines with algorithms for evaluating chronic cough in pediatric patients < 15 years of age are presented in the section entitled “Guidelines for Evaluating Chronic Cough in Pediatrics”2Rudolph C Mazur L Liptak G et al.Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 32: S1-S31Crossref PubMed Scopus (598) Google Scholar, 4Chang AB Glomb WB Guidelines for evaluating cough in pediatrics: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 260S-283SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (276) Google Scholar [Figure 4, Figure 5]. For a full discussion on how to use the algorithms, please refer to these sections.Figure 2Subacute cough algorithm for the management of patients ≥ 15 years of age with cough lasting 3 to 8 weeks. For diagnosis and treatment recommendations refer to the section indicated in the algorithm. AECB = acute exacerbation of chronic bronchitis. See the legend of Figure 1 for abbreviations not used in the text. See Figure 1 for references to Sections.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT)Figure 3Chronic cough algorithm for the management of patients ≥ 15 years of age with cough lasting > 8 weeks. ACE-I = ACE inhibitor; BD = bronchodilator; LTRA = leukotriene receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor. See the legend of Figure 1 for abbreviations not used in the text.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT)Figure 4Approach to a child < 15 years of age with chronic cough. There are limitations of the algorithm, which should be read with the accompanying text. Spirometry can usually be reliably performed in children > 6 years of age and in some children > 3 years of age if trained pediatric personnel are present. CXR = chest radiograph.2Rudolph C Mazur L Liptak G et al.Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 32: S1-S31Crossref PubMed Scopus (598) Google ScholarView Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT)Figure 5Approach to a child ≤ 14 years of age with chronic specific cough (ie, cough associated with other features suggestive of an underlying pulmonary and/or systemic abnormality). Children > 14 years of age should be managed as outlined in adult guidelines but there is no good evidence where the age cutoff should be. TEF = tracheal esophageal fistula. See the legend of Figure 4 for abbreviation not used in the text.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT)SUMMARY AND RECOMMENDATIONSRecommendations for each section of these guidelines are listed under their respective section titles. For an in-depth discussion or clarification of each recommendation, readers are encouraged to read the specific section in question in its entirety.Methodology and Grading of the Evidence for the Diagnosis and Management of Cough5McCrory DC Lewis S Zelman Methodology and grading of the evidence for the diagnosis and management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 28S-32SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (10) Google Scholar•The recommendations were graded, by consensus by the panel, using the American College of Chest Physicians Health and Science Policy Grading System, which is based on the following two components: quality of evidence; and the net benefit of the diagnostic and therapeutic procedure.•The quality of evidence is rated according to the study design and strength of other methodologies used in the included studies.•The net benefit of the recommendations is based on the estimated benefit to the specific patient population described in each recommendation and not for an individual patient. Usually, the net benefit is a clinical benefit to the population of patients defined in the first phrase of the recommendation, but, in recommendations for future research or other nonclinical recommendations, it may be a societal benefit.•Both the quality of evidence and the net benefit components are listed after each recommendation; their interaction defines the strength of the recommendations.•The recommendations scale is as follows: A, strong; B, moderate; C, weak; D, negative; I, inconclusive (no recommendation possible); E/A, strong recommendation based on expert opinion only; E/B, moderate recommendation based on expert opinion only; E/C, weak recommendation based on expert opinion only; and E/D, negative recommendation based on expert opinion onlyAnatomy and Neurophysiology of the Cough Reflex6Canning BJ Anatomy and neurophysiology of the cough reflex: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 33S-47SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (120) Google Scholar•There is clear evidence that vagal afferent nerves regulate involuntary coughing.•Coughing, like swallowing, belching, urinating, and defecating, is unique because there is higher cortical control of this visceral reflex.•Cortical control can manifest as cough inhibition or voluntary cough. The implications of this are several-fold: because placebos can have a profound effect on coughing, treatment studies must be placebo-controlled. Because cough can be an affective behavior, psychological issues must be considered as a cause or effect of coughing.•There is a need to study the roles of consciousness and perception in coughing.Global Physiology and Pathophysiology of Cough7McCool FD Global physiology and pathophysiology of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 48S-53SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (203) Google Scholar1.In patients with endotracheal tubes, tracheostomy need not be performed to improve cough effectiveness. Level of evidence, expert opinion; net benefit, substantial; grade of recommendation, E/A2.Individuals with neuromuscular weakness and no concomitant airway obstruction may benefit from mechanical aids to improve cough. Level of evidence, low; net benefit, intermediate; grade of recommendation, C3.In patients with ineffective cough, the clinician should be aware of and monitor for possible complications, such as pneumonia, atelectasis, and/or respiratory failure. Level of evidence, low; net benefit, substantial; grade of recommendation, BComplications of Cough8Irwin RS Complications of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 54S-58SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (117) Google Scholar1.In patients complaining of cough, evaluate for a variety of complications associated with coughing (eg, cardiovascular, constitutional, GI, genitourinary, musculoskeletal, neurologic, ophthalmologic, psychosocial, and skin complications), which can lead to a decrease in a patient's health-related quality of life. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B2.Patients with cough should have a thorough diagnostic evaluation, according to the guidelines set forth in this document, to mitigate or prevent these complications. Level of evidence, low; net benefit, substantial; grade of recommendation, BOverview of Common Causes of Chronic Cough9Pratter MR Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 59S-62SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (124) Google Scholar1.In patients with chronic cough and a normal chest roentgenogram finding who are nonsmokers and are not receiving therapy with an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, the diagnostic approach should focus on the detection and treatment of UACS (formerly called PNDS), asthma, NAEB, or GERD, alone or in combination. This approach is most likely to result in a high rate of success in achieving cough resolution. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B2.In all patients with chronic cough, regardless of clinical signs or symptoms, because UACS (formerly called PNDS), asthma, and GERD each may present only as cough with no other associated clinical findings (ie, “silent PNDS,” “cough variant asthma,” and “silent GERD”), each of these diagnoses must be considered. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B3.In patients with chronic cough, neither the patient's description of his or her cough in terms of its character or timing, nor the presence or absence of sputum production, should be used to rule in or rule out a diagnosis or to determine the clinical approach. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, BChronic Upper Airway Cough Syndrome Secondary to Rhinosinus Diseases (Previously Referred to as Postnasal Drip Syndrome)10Pratter MR Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 63S-71SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (189) Google Scholar1.In patients with chronic cough that is related to upper airway abnormalities, the committee considers the term UACS to be more accurate, and it should therefore be used instead of the term PNDS. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A2.In patients with chronic cough, the diagnosis of UACS-induced cough should be determined by considering a combination of criteria, including symptoms, physical examination findings, radiographic findings, and, ultimately, the response to specific therapy. Because it is a syndrome, no pathognomonic findings exist. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B3.In patients in whom the cause of the UACS-induced cough is apparent, specific therapy directed at this condition should be instituted. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B4.For patients with chronic cough, an empiric trial of therapy for UACS should be administered because the improvement or resolution of cough in response to specific treatment is the pivotal factor in confirming the diagnosis of UACS as a cause of cough. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B5.A patient suspected of having UACS-induced cough who does not respond to empiric antihistamine/decongestant (A/D) therapy with a first-generation antihistamine should next undergo sinus imaging. Although chronic sinusitis may cause a productive cough, it may also be clinically silent, in that the cough can be relatively or even completely nonproductive and none of the typical findings associated with acute sinusitis may be present. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B6.In patients for whom a specific etiology of chronic cough is not apparent, empiric therapy for UACS in the form of a first-generation A/D preparation should be prescribed before beginning an extensive diagnostic workup. Level of evidence, low; benefit, intermediate; grade of recommendation, CCough and the Common Cold11Pratter MR Cough and the common cold: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 72S-74SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (99) Google Scholar1.Patients with acute cough (as well as PND and throat clearing) associated with the common cold can be treated with a first-generation A/D preparation (brompheniramine and sustained-release pseudoephedrine). Naproxen can also be administered to help decrease cough in this setting. Level of evidence, fair; benefit, substantial; grade of recommendation, A2.In patients with the common cold, newer generation nonsedating antihistamines are ineffective for reducing cough and should not be used. Level of evidence, fair; benefit, none; grade of recommendation, D3.In patients with cough and acute URTI, because symptoms, signs, and even sinus-imaging abnormalities may be indistinguishable from acute bacterial sinusitis, the diagnosis of bacterial sinusitis should not be made during the first week of symptoms. (Clinical judgment is required to decide whether to institute antibiotic therapy.) Level of evidence, fair; benefit, none; grade of recommendation, DChronic Cough Due to Asthma12Dicpinigaitis PV Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 75S-79SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (146) Google Scholar1.In a patient with chronic cough, asthma should always be considered as a potential etiology because asthma is a common condition with which cough is commonly associated. Quality of evidence, fair; net benefit, substantial; grade of recommendation, A2.In a patient suspected of having CVA but in whom physical examination and spirometry findings are nondiagnostic, MIC testing should be performed to confirm the presence of asthma. However, a diagnosis of CVA as the cause of cough is established only after the resolution of cough with specific antiasthmatic therapy. If MIC testing cannot be performed, empiric therapy should be administered; however, a response to steroid therapy will not exclude NAEB as an etiology of the patient's cough. Quality of evidence, good; net benefit, substantial; grade of recommendation, A3.Patients with cough due to asthma should initially be treated with a standard antiasthmatic regimen of inhaled bronchodilators and inhaled corticosteroids (ICSs). Quality of evidence, fair; net benefit, substantial; grade of recommendation, A4.In patients whose cough is refractory to treatment with ICSs, an assessment of airway inflammation should be performed whenever available and feasible. The demonstration of persistent airway eosinophilia during such an assessment will identify those patients who may benefit from more aggressive antiinflammatory therapy. Quality of evidence, low; net benefit, substantial; grade of recommendation, B5a.For patients with asthmatic cough that is refractory to treatment with ICSs and bronchodilators, in whom poor compliance or another contributing condition has been excluded, a leukotriene receptor antagonist may be added to the therapeutic regimen before the escalation of therapy to systemic corticosteroids. Quality of evidence, fair; net benefit, intermediate; grade of recommendation, B5b.Patients with severe and/or refractory cough due to asthma should receive a short course (1 to 2 weeks) of systemic (oral) corticosteroids followed by ICSs. Quality of evidence, low; net benefit,: substantial; grade of recommendation, BChronic Cough Due to Gastroesophageal Reflux Disease13Irwin RS Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 80S-94SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (244) Google Scholar1.In patients with chronic cough due to gastroesophageal reflux disease (GERD), the term acid reflux disease, unless it can be definitively shown to apply, should be replaced by the more general term reflux disease so as not to mislead the clinicians into thinking that all patients with cough due to GERD should improve with acid-suppression therapy. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A2.In patients with chronic cough who also complain of typical and frequent GI complaints such as daily heartburn and regurgitation, especially when the findings of chest-imaging studies and/or clinical syndrome are consistent with an aspiration syndrome, the diagnostic evaluation should always include GERD as a possible cause. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B3.Patients with chronic cough who have GI symptoms that are consistent with GERD or who fit the clinical profile described in Table 1 in Irwin13Irwin RS Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 80S-94SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (244) Google Scholar, should be considered to have a high likelihood of having GERD and should be prescribed antireflux treatment even when they have no GI symptoms. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B4.In patients with chronic cough, it should not be assumed that GERD has been definitively ruled out as a cause of cough simply because there is a history of antireflux surgery. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B5.In patients with chronic cough, while tests that link GERD with cough suggest a potential cause-effect relationship, a definitive diagnosis of cough due to GERD requires that cough nearly or completely disappear with antireflux treatment. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B6.In patients with chronic cough being evaluated for GERD, the 24-h esophageal pH-monitoring test is the most sensitive and specific test; however, it is recommended that the test results be interpreted as normal only when conventional indices for acid reflux are within the normal range and no reflux-induced coughs appear during the monitoring study. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B7.In patients with cough who are undergoing 24-h monitoring, a low percentage of coughs associated with (or induced by) reflux does not exclude a diagnosis of cough due to GERD. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B8.In patients with cough due to GERD, the degree of abnormality noted in the esophageal pH-monitoring variables, such as the frequency and duration of reflux events, does not directly correlate with the severity of the patients' cough. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B9.In diagnosing nonacid GERD as the cause of cough, barium esophagography may be the only available test to reveal GER of potential pathologic significance in this setting (see the “Discussion” section regarding esophageal impedance monitoring). When this is the case, barium esophagography is the test of choice to reveal GER of potential pathologic significance. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B10.In patients with cough due to GERD, a normal esophagoscopy finding does not rule out GERD as the cause of cough. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B11.For patients fitting the clinical profile for cough due to GERD, it is recommended that treatment be initially started in lieu of testing. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B12.For patients fitting the clinical profile for cough due to GERD, the performance of 24-h esophageal pH monitoring is recommended on therapy when cough does not improve or resolve to assist in determining whether the therapy needs to be intensified or if medical therapy has failed. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B13.For patients with chronic cough, the following tests are not routinely recommended to link cough with GERD: (a) assessing for lipid-laden macrophages in BAL fluid and induced sputum, because this test has not been studied in patients with chronic cough and because a positive test result is not specific for aspiration; (b) exhaled nitric oxide measurements, because they do not appear to be helpful in diagnosing cough due to GERD; (c) a Bernstein test, because a negative Bernstein test result cannot be used to exclude the diagnosis of cough due to GERD; and (d) inhaled tussigenic challenges with capsaicin, because they are not specific for coughs due to GERD and because the test result can be positive in patients with GERD without cough. Level of evidence, low; benefit, conflicting; grade of recommendation, I14.In patients who meet the clinical profile predicting that silent GERD is the likely cause of chronic cough or in patients with chronic cough who also have prominent upper GI symptoms consistent with GERD, an empiric trial of medical antireflux therapy is recommended. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B15.For treating the majority of patients with chronic cough due to GERD, the following medical therapies are recommended: (a) dietary and lifestyle modifications; (b) acid suppression therapy; and (c) the addition of prokinetic therapy either initially or if there is no response to the first two therapies. The response to these therapies should be assessed within 1 to 3 months. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A16.In patients in which this empiric treatment fails, it cannot be assumed that GERD has been ruled out as a cause of chronic cough; rather, the objective investigation for GERD is then recommended because the empiric therapy may not have been intensive enough or medical therapy may have failed. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A17.In some patients, cough due to GERD will favorably respond to acid suppression therapy alone; proton pump inhibition may be effective when H2-antagonism has been ineffective; prokinetic therapy and diet, when added to proton pump inhibition, may be effective when proton pump inhibition alone has been ineffective. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B18.Patients requiring an intensive medical treatment regimen should be treated with the following: (a) antireflux diet that includes no > 45 g of fat in 24 h and no coffee, tea, soda, chocolate, mints, citrus products, including tomatoes, or alcohol, no smoking, and limiting vigorous exercise that will increase intraabdominal pressure; (b) acid suppression with a proton pump inhibitor; (c) prokinetic therapy; and (d) efforts to mitigate the influences of comorbid diseases such as obstructive sleep apnea or therapy for comorbid conditions (eg, nitrates, progesterone, and calcium channel blockers) whenever possible. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A19.In patients with chronic cough due to GERD that has failed to improve with the most maximal medical therapy, which includes an intensive antireflux diet and lifestyle modification, maximum acid suppression, and prokinetic therapy, and the rest of the spectrum of treatment options in Table 3 in Irwin,13Irwin RS Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 80S-94SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (244) Google Scholar cough may only improve or be eliminated with antireflux surgery. Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B20.In patients who meet the following criteria, antireflux surgery is the recommended treatment: (a) findings of a 24-h esophageal pH-monitoring study before treatment is positive, as defined above; (b) patients fit the clinical profile suggesting that GERD is the likely cause of their cough (Table 1 in Irwin13Irwin RS Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 80S-94SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (244) Google Scholar); (c) cough has not improved after a minimum of 3 months of intensive therapy (Table 3 in Irwin13Irwin RS Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 80S-94SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (244) Google Scholar), and serial esophageal pH-monitoring studies or other objective studies (eg, barium esophagography, esophagoscopy, and gastric-emptying study with solids) performed while the patient receives therapy show that intensive medical therapy has failed to control the reflux disease and that GERD is still the likely cause of cough; and (d) patients express the opinion that their persisting cough does not allow them a satisfactory quality of life. Level of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/AChronic Cough Due to Acute Bronchitis14Braman SS Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2006; 129: 95S-103SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (101) Google Scholar1.In a patient with an acute respiratory infection manifested predominantly by cough, with or without sputum production, lasting no more than 3 weeks, a diagnosis of acute bronchitis should not be made unless there is no clinical or radiographic evidence of pneumonia, and the common cold, acute asthma, or an exacerbation of COPD have been ruled out as the cause of cough. Quality of evidence, expert opinion; benefit, substantial; grade of recommendation, E/A2.In patients with the presumed diagnosis of acute bronchitis, viral cultures, serologic assays, and sputum analyses should not be routinely performed because the responsible organism is rarely identified in clinical practice. Quality of evidence, low; benefit, intermediate; grade of recommendation, C3.In patients with acute cough and sputum production suggestive of acute bronchitis, the absence of the following findings reduces the likelihood of pneumonia sufficiently to eliminate the need for a chest radiograph: (1) heart rate > 100 beats/min; (2) respiratory rate > 24 breaths/min; (3) oral body temperature of > 38°C; and (4) chest examination findings of focal consolidation, egophony, or fremitus. Quality of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B4a.For patients with the putative diagnos

American College of Chest Physicians autofluorescence bronchoscopy Aortopulmonary Window best supportive care carcinoma in situ cardiopulmonary exercise test chest radiograph diffusing capacity for carbon monoxide endobronchial ultrasound Eastern Cooperative Oncology Group epidermal growth factor receptor extensive stage fine needle aspiration ground glass opacity International Association for the Study of Lung Cancer 3rd edition of the ACCP Lung Cancer Guidelines low-dose CT limited stage left upper lobe lung volume reduction surgery multifocal lung cancer malignant pleural effusion needle aspiration National Lung Cancer Screening Trial numerical rating scale nonsteroidal antiinflammatory drug non-small cell lung cancer positron emission tomography predicted postoperative performance status quality of life randomized controlled trial radiotherapy stereotactic body radiation therapy small cell lung cancer superior vena cava shuttle walk test transbronchial needle aspiration thoracic radiotherapy transthoracic needle aspiration visual analog scale video-assisted thoracic surgery vascular endothelial growth factor maximal oxygen consumption World Health Organization white light bronchosopy Lung cancer causes as many deaths as the next four leading causes of cancer deaths combined.1Siegel R Naishadham D Jemal A Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012; 62: 10-29Crossref PubMed Scopus (10424) Google Scholar In the developing world, which has seen a dramatic increase in the rate of smoking, the impending number of deaths from this disease is staggering. Although the incidence and death rate in the United States has been declining since around 2000, lung cancer is projected to remain by far the leading cause of cancer deaths for many decades. For many years, lung cancer was a relatively neglected disease, shrouded in pessimism and with little research funding. However, many advances have occurred, and it is now a vibrant field with a rapid pace of new information. The explosion of literature makes it difficult for anyone to stay current. With more insight comes the identification of many nuances that are important to correctly understand new studies and choose the optimal treatments for patients. Lung cancer has evolved to where it takes a team of individuals, each with lung cancer expertise within their specialty, to be able to provide the necessary up-to-date knowledge base. The crucial aspect here is not to simply have multiple specialties but to develop a forum for ongoing interaction, so that the individuals think and function as a team, making decisions collectively. Such integration and collaboration allow collective knowledge and judgment to be brought to bear on caring for patients. Even for such a team, however, staying abreast of advances is challenging. Evidence-based guidelines are intended to make the process of providing up-to-date care easier. The third edition of the American College of Chest Physicians (ACCP) Lung Cancer Guidelines (LC III) is a systematic, extensive, comprehensive review of the literature, a structured interpretation of the data, and practical patient management recommendations. The LC III panelists were selected based on expertise and volunteered an astounding number of hours to carefully and systematically provide the basis for and, finally, produce the guidelines. The result is a product that can be accessed superficially to quickly find guideline statements relevant to a particular clinical issue or more in depth by reviewing the data tables and reading the individual articles. The organized process to produce the guidelines helps to ensure that it is not biased and is representative of the current state of knowledge. The LC III documents represent a distillation of thousands of hours to make the insights more easily accessible to the clinicians on the front lines. Nevertheless, implementation of the guidelines requires some effort. They cannot provide a simple recipe for treatment. Clinical judgment is needed to assess and balance the many factors that go into clinical decision-making. How well do the patients from whom the data are derived match the patient for whom a management plan is being developed? How strong and consistent are the data, and how heavily should other factors or patient preferences influence the plan? The essence of clinical judgment is being able to weigh the strength of the many factors that each patient brings to decision-making. The LC III guidelines are designed to impart insight into these matters to enhance clinical decision making and not merely present a relatively rigid algorithm. A difficulty in developing guidelines is that implementation must also be tailored to the local setting. In some countries or institutions, certain tests or procedures may not be available. On a more subtle level, although a test may sometimes be available, one cannot assume that the results in every clinical setting match those of the published literature. The best way to implement guidelines is to thoughtfully tailor them to the local setting. This requires assembling the local team of specialists and critically reviewing the major guideline recommendations and the local strengths and challenges. This allows the development of a locally adapted system of care that can significantly streamline the process of care and ensure that patients are receiving thoughtful care to the highest degree possible in that setting. The LC III guidelines were designed to provide enough details to facilitate such local adaptation in an efficient manner. This executive summary provides a brief synopsis of each article, highlights the major points, and lists the recommendations. There have been major advances in the clinical science of lung cancer. There have also been major advances in methodologic science. The ACCP has been at the forefront of these advances and is committed to continuing to evolve the process of literature review, data extraction, and guideline development. With the advancement of methodologic techniques, content experts and methodologists must work hand in hand to bring the best each has to offer to bear on the process. Because resources are not unlimited, and practical aspects and logistics present challenges, how to achieve this collaboration was a process that continued to evolve during the development of LC III guidelines. We were fortunate to have the participation of a small but growing number of individuals who have content expertise as well as formal methodology training. For each article, a methodologist was assigned and involved during the process of research and guideline development. The epidemiology of lung cancer is an active field. Researchers in the area of molecular epidemiology are making advances in the identification of biomarkers of risk and for early detection, although these are not yet mature enough for clinical application. Cigarette smoking remains the predominant risk factor for lung cancer. A dramatic increase in deaths from lung cancer is anticipated in the developing world, given the current high rate of smoking in these regions. This will have significant social and economic impact. Although smoking is the major risk factor, a better understanding of the risk of developing lung cancer is needed, particularly with the advent of screening with low-dose CT (LDCT) scanning. This article discusses the risk models that have been developed. Further validation of these models is needed to allow prediction of risk for individual patients. Furthermore, a better understanding of other factors is needed, for example, to address the substantial number of patients who develop lung cancer despite being lifelong nonsmokers. Much attention has been directed toward identification of particular genetic mutations that can be treated with targeted therapy, resulting in a major palliative benefit for these patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). We appear to be poised to reap more far-reaching benefits by using the tools of molecular biology to gain insight into the development of various lung cancers, determinants of progression, and the identification of specific biomarkers. This has the potential to open up doors for early detection, identification of prognostic and predictive markers, and perhaps prevention. This article discusses the state of the art of research in these areas. The idea of an agent that could prevent the progression to invasive cancer in individuals at high risk is appealing. Unfortunately, despite preliminary data suggesting a possible chemopreventative effect, all of the agents that have been tested in large randomized controlled trials (RCTs) have shown no benefit; some have even turned out to be harmful. Despite this disappointment, the increasing insight into the fundamental biology of the development of lung cancer provides new opportunities to identify a chemopreventative agent. The field has shifted from large RCTs to smaller studies aimed at achieving a better understanding of the relevant biology and definition of surrogate end points in order to build a solid foundation for future progress. 3.1.1.1. For individuals with a greater than 20 pack year history of smoking or with a history of lung cancer, the use of β carotene supplementation is not recommended for primary, secondary, or tertiary chemoprevention of lung cancer (Grade 1A). Remarks: The dose of β carotene used in these studies was 20-30 mg per day or 50 mg every other day. 3.5.1.1. For individuals at risk for lung cancer and for patients with a history of lung cancer, the use of vitamin E, retinoids, and N-acetylcysteine and isotretinoin is not recommended for primary, secondary, or tertiary prevention of lung cancer (Grade 1A). 3.6.1.1. For individuals at risk for lung cancer and for patients with a history of lung cancer, the use of aspirin is not recommended for primary, secondary, or tertiary prevention of lung cancer (outside of the setting of a well-designed clinical trial) (Grade 1B). 3.7.1.1. In individuals with a history of early stage non-small cell lung cancer (NSCLC), the use of selenium as a tertiary chemopreventive agent of lung cancer is not recommended (Grade 1B). 5.7.1. For individuals at risk for lung cancer or with a history of lung cancer, prostacyclin analogs (iloprost), cyclooxygenase-2 inhibitors (celecoxib), and anethole dithiolethione, are not recommended for use for primary, secondary, or tertiary lung cancer chemoprevention (outside of the setting of a well-designed clinical trial) (Grade 1B). 5.7.2. For individuals at risk for lung cancer or with a history of lung cancer, inhaled steroids are not recommended for use for primary, secondary, or tertiary lung cancer chemoprevention (outside of the setting of a well-designed clinical trial) (Grade 1B). 6.7.1. For individuals at risk for lung cancer or with a history of lung cancer, the use of pioglitazone or myoinositol, for primary, secondary, or tertiary lung cancer chemoprevention is not recommended (outside of the setting of a well-designed clinical trial) (Grade 1B). 6.7.2. In individuals at risk for lung cancer, the use of tea extract, or metformin is not suggested for primary, secondary or tertiary prevention of lung cancer (outside of the setting of a well-designed clinical trial) (Grade 2C). Smoking is a difficult addiction to overcome. However, significant advances have been made in understanding some of the reasons for the seemingly paradoxical situation of patients who have developed lung cancer yet have difficulty giving up smoking. More importantly, not only are there several therapeutic interventions that can assist those trying to stop smoking but there is a fairly sophisticated understanding of which intervention or combination of interventions has the best chance of leading to sustained success. Most clinicians managing patients with lung cancer are relatively unaware of the current state of knowledge, and this article is well worth the time to read carefully. The authors provide a practical yet detailed summary of the scientific basis and management strategies of an up-to-date, sophisticated evidence-based treatment program for treatment of tobacco use. 3.1.1.1. We recommend that current smokers undergoing low-dose CT screening be provided with cessation interventions that include counseling and pharmacotherapy (Grade 1B). Remark: The act of screening alone is insufficient to promote smoking cessation. Remark: The use of self-help materials is insufficient for achieving an increased rate of smoking abstinence. 3.1.1.2. Among current smokers with demonstrated smoking related pulmonary disease we recommend providing intensive cessation interventions (Grade 1B). 3.2.1.1. Among lung cancer patients undergoing surgery, we recommend perioperative cessation pharmacotherapy as a method for improving abstinence rates (Grade 1B). 3.2.1.2. Among lung cancer patients undergoing surgery for whom pharmacotherapeutic support is either contraindicated or refused, we suggest cessation counseling alone during the perioperative period (Grade 2C). 3.2.1.3. Among lung cancer patients undergoing surgery, the timing of cessation does not appear to increase the risk of post-operative complications; we suggest that cessation interventions be initiated in the pre-operative period (Grade 2C). Remark: Small observed effect sizes and limitations in experimental design do not justify delaying surgical procedures in favor of longer abstinence duration. 3.2.1.4. For lung cancer patients attempting cessation in conjunction with surgical interventions, we recommend initiating counseling and pharmacotherapy at the outset of surgical intervention (Grade 1B). Remark: There is substantial evidence suggesting that reliance on short, low intensity cessation interventions such as advice to quit does not improve abstinence outcomes. 3.3.1.1. Among lung cancer patients undergoing chemotherapy, we recommend cessation interventions that include counseling and pharmacotherapy to improve abstinence rates (Grade 1B). 3.3.1.2. Among lung cancer patients with depressive symptoms, we suggest cessation pharmacotherapy with bupropion as a method to improve abstinence rates, depressive symptoms, and quality of life (Grade 2B). 3.3.1.3. Among lung cancer patients for whom pharmacotherapeutic support is either contraindicated or refused, we suggest cessation counseling alone as a method to improve abstinence rates (Grade 2C). 3.4.1.1. Among lung cancer patients undergoing radiotherapy, we recommend cessation interventions that include counseling and pharmacotherapy (Grade 1C). Major progress has been made in defining the role of screening for lung cancer. The results of a major RCT evaluating chest radiographs is consistent with earlier RCTs, showing that this is not a useful screening test. There are several RCTs evaluating the role of LDCT scanning. The largest of these is the National Lung Cancer Screening Trial (NLST), which has reported a reduction in lung cancer deaths among screened individuals. This involved patients with a significant risk of lung cancer due to age and smoking history. Two smaller studies have also reported mortality data; although they did not demonstrate a mortality benefit, they are probably best viewed as neither supporting nor refuting the NLST results. The average risk of lung cancer of individuals participating in these smaller trials appears to be slightly less. LDCT scanning identifies small nodules in 10% to 50% of those screened, the vast majority of which are benign. The rate of nodule detection varies and is not readily explained (eg, size criteria, scanner parameters, population risk, and so forth). All of the controlled LDCT scanning trials have had an organized process in place for evaluation of findings, and this has resulted in relatively few patients undergoing invasive biopsies. Nevertheless, the rate of biopsy for benign lesions is highly variable and averages around 30%. The reason for the variation is poorly understood. Although harms have been relatively few, there is a risk from radiation exposure, and there have been complications and even rare deaths in patients undergoing investigation of what turned out to be a benign, screen-detected nodule. These results indicate that screening is a complex interplay of baseline risk, the screening test, test interpretation, and management of the findings. There is a large potential for benefit, but implementation of LDCT screening is made difficult by the lack of data about the impact that various selection, structural, and technical aspects of the screening process have on outcomes. Furthermore, many RCTs of LDCT scanning are still ongoing. The recommendation at this time is to implement screening in settings and patients that match those of the NLST while further data are acquired. 3.2.1. In patients at risk for developing lung cancer, screening for lung cancer with chest radiograph (CXR) once or at regular intervals is not recommended (Grade 1A). Remark: These results should not be interpreted as diminishing the role of CXR in evaluating patients with pulmonary symptoms (an entirely different situation than screening asymptomatic individuals). 3.2.2. In patients at risk for developing lung cancer, screening for lung cancer with sputum cytology at regular intervals is not suggested (Grade 2B). 3.4.1. For smokers and former smokers who are age 55 to 74 and who have smoked for 30 pack-years or more and either continue to smoke or have quit within the past 15 years, we suggest that annual screening with low-dose CT (LDCT) should be offered over both annual screening with CXR or no screening, but only in settings that can deliver the comprehensive care provided to National Lung Screening Trial participants (Grade 2B). Remark: Counseling should include a complete description of potential benefits and harms, so the individual can decide whether to undergo LDCT screening. Remark: Screening should be conducted in a center similar to those where the National Lung Screening Trial was conducted, with multidisciplinary coordinated care and a comprehensive process for screening, image interpretation, management of findings, and evaluation and treatment of potential cancers. Remark: A number of important questions about screening could be addressed if individuals who are screened for lung cancer are entered into a registry that captures data on follow-up testing, radiation exposure, patient experience, and smoking behavior. Remark: Quality metrics should be developed such as those in use for mammography screening, which could help enhance the benefits and minimize the harm for individuals who undergo screening. Remark: Screening for lung cancer is not a substitute for stopping smoking. The most important thing patients can do to prevent lung cancer is not smoke. Remark: The most effective duration or frequency of screening is not known. 3.4.2. For individuals who have accumulated fewer than 30 pack-years of smoking or are either younger than age 55 or older than 74, or individuals who quit smoking more than 15 years ago, and for individuals with severe comorbidities that would preclude potentially curative treatment and/or limit life expectancy, we suggest that CT screening should not be performed (Grade 2C). The management of a solitary pulmonary nodule has been addressed extensively, yet most pulmonologists and thoracic surgeons use an approach that is not closely grounded in solid evidence. The management of these patients is somewhat complex and is influenced by many considerations (eg, the risk of malignancy based on the patient's history and features of the lesion), patient characteristics (eg, lung function), patient values and preferences, and the reliability of various tests. This article does a superb job of integrating a large amount of data in a complex field into an evidence-based approach. It is extensively researched and well summarized, but the real value is the structure that is provided, which organizes the various factors and considerations (see Fig 2 in Gould et al2Gould MK Donington J Lynch WR et al.Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2013; 143: e93S-e120SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (868) Google Scholar in LC III). A useful starting point is to assess the risk of lung cancer as well as the patient's risk for an invasive procedure. Larger masses must be approached differently than subcentimeter lesions or ground-glass opacities. Careful observation is reasonable in some settings. If a bronchoscopic or needle-based biopsy is selected, the possibility of a false-negative result must be kept in mind. 2.3.1. In the individual with an indeterminate nodule that is visible on chest radiography and/or chest CT, we recommend that prior imaging tests should be reviewed (Grade 1C). 2.3.2. In the individual with a solid, indeterminate nodule that has been stable for at least 2 years, we suggest that no additional diagnostic evaluation need be performed (Grade 2C). Remark: This recommendation applies only to solid nodules. For guidance about follow-up of subsolid nodules, see Recommendations 6.5.1. to 6.5.4. 2.3.3. In the individual with an indeterminate nodule that is identified by chest radiography, we recommend that CT of the chest should be performed (preferably with thin sections through the nodule) to help characterize the nodule (Grade 1C). 4.1.1.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter, we suggest that clinicians estimate the pretest probability of malignancy either qualitatively by using their clinical judgment and/or quantitatively by using a validated model (Grade 2C). 4.2.4.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter and low to moderate pretest probability of malignancy (5%–65%), we suggest that functional imaging, preferably with PET, should be performed to characterize the nodule (Grade 2C). 4.2.4.2. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter and a high pretest probability of malignancy (> 65%), we suggest that functional imaging should not be performed to characterize the nodule (Grade 2C). Remark: PET may be indicated for pretreatment staging among those patients with nodules in whom malignancy is strongly suspected or confirmed. 4.4.1.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter, we recommend that clinicians discuss the risks and benefits of alternative management strategies and elicit patient preferences for management (Grade 1C). 4.5.1.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter, we suggest surveillance with serial CT scans in the following circumstances (Grade 2C): •When the clinical probability of malignancy is very low (< 5%)•When clinical probability is low (< 30% to 40%) and the results of a functional imaging test are negative (ie, the lesion is not hypermetabolic by PET or does not enhance > 15 Hounsfield units on dynamic contrast CT), resulting in a very-low posttest probability of malignancy•When needle biopsy is nondiagnostic and the lesion is not hypermetabolic by PET•When a fully informed patient prefers this nonaggressive management approach. Remark: CT surveillance of solid nodules ≥ 8 mm should use low-dose, noncontrast techniques. 4.5.1.2. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter who undergoes surveillance, we suggest that serial CT scans should be performed at 3 to 6, 9 to 12, and 18 to 24 months, using thin sections and noncontrast, low-dose techniques (Grade 2C). Remark: Serial CT scans should be compared with all available prior studies, especially the initial (index) CT scan. Remark: Where available, manual and/or computer-assisted measurements of area, volume, and/or mass may facilitate early detection of growth. 4.5.1.3. In the individual with a solid, indeterminate nodule that shows clear evidence of malignant growth on serial imaging, we recommend nonsurgical biopsy and/or surgical resection unless specifically contraindicated (Grade 1C). Remark: Solid nodules that decrease in size but do not disappear completely should be followed to resolution or lack of growth over 2 years. 4.6.2.1.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter, we suggest nonsurgical biopsy in the following circumstances (Grade 2C): •When clinical pretest probability and findings on imaging tests are discordant•When the probability of malignancy is low to moderate (∼ 10% to 60%)•When a benign diagnosis requiring specific medical treatment is suspected•When a fully informed patient desires proof of a malignant diagnosis prior to surgery, especially when the risk of surgical complications is high. Remark: The type of biopsy should be selected based on nodule size, location, and relation to a patent airway; the risk of complications in the individual patient; and available expertise. 4.6.3.1.1. In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures > 8 mm in diameter, we suggest surgical diagnosis in the following circumstances (Grade 2C): •When the clinical probability of malignancy is high (> 65%)•When the nodule is intensely hypermetabolic by PET or markedly positive by another functional imaging test•When nonsurgical biopsy is suspicious for malignancy•When a fully informed patient prefers undergoing a definitive diagnostic procedure. 4.6.3.1.2. In the individual with a solid, indeterminate nodule measuring > 8 mm in diameter who chooses surgical diagnosis, we recommend thoracoscopy to obtain a diagnostic wedge resection (Grade 1C). Remark: Use of advanced localization techniques or open thoracotomy may be necessary when resecting small or deep nodules. 5.3.1. In the individual with a solid nodule that measures ≤ 8 mm in diameter and no risk factors for lung cancer, we suggest that the frequency and duration of CT surveillance be chosen according to the size of the nodule (Grade 2C): •Nodules measuring ≤ 4 mm in diameter need not be followed, but the patient should be informed about the potential benefits and harms of this approach•Nodules measuring > 4 mm to 6 mm should be reevaluated at 12 months without the need for additional follow-up if unchanged•Nodules measuring > 6 mm to 8 mm should be followed sometime between 6 and 12 months, and then again at between 18 and 24 months if unchanged. Remark: For the individual with multiple small, solid nodules, the frequency and duration of follow-up should be based on the size of the largest nodule. Remark: CT surveillance of solid nodules ≤ 8 mm should use low-dose, noncontrast techniques. 5.3.2. In the individual with a solid nodule that measures ≤ 8 mm in diameter who has one or more risk factors for lung cancer, we suggest that the frequency and duration of CT surveillance be chosen according to the size of the nodule (Grade 2C): •Nodules measuring ≤ 4 mm in diameter should be reevaluated at 12 months without the need for additional follow-up if unchanged•Nodules measuring > 4 mm to 6 mm should be followed sometime between 6 and 12 months and then again between 18 and 24 months if unchanged•Nodules measuring > 6 mm to 8 mm should be followed initially sometime between 3 and 6 months, then subsequently between 9 and 12 months, and again at 24 months if unchanged. Remark: For the individual with multiple small, solid nodules, the frequency and duration of follow-up should be based on the size of the largest nodule. Remark: CT surveillance of solid nodules ≤ 8 mm should use low-dose, noncontrast techniques. 6.5.1. In the individual with a nonsolid (pure ground glass) nodule measuring ≤ 5 mm in diameter, we suggest no further evaluation (Grade 2C). 6.5.2. In the individual with a nonsolid (pure ground glass) nodule measuring > 5 mm in diameter, we suggest annual surveillance with chest CT for at least 3 years (Grade 2C). Remark: CT surveillance of nonsolid nodules should use noncontrast techniques with thin sections through the nodule of interest. Remark: Nonsolid nodules that grow or develop a solid component are often malignant, prompting further evaluation and/or consideration of resection. Remark: Early follow-up at 3 months may be indicated for nonsolid nodules measuring > 10 mm (followed by nonsurgical biopsy and/or surgical resection for nodules that persist). Remark: Limited duration or no follow-up may be preferred by individuals with life-limiting comorbidities in whom a low-grade malignancy would be of little consequence or by others who place a high value on avoiding treatment of possibly indolent lung cancer. 6.5.3. In the individual with a part-solid nodule measuring ≤ 8 mm in diameter, we suggest CT surveillance at approximately 3, 12, and 24 months, followed by annual CT surveillance for an additional 1 to 3 years (Grade 2C). Remark: CT surveillance of part-solid nodules should use noncontrast techniques with thin sections through the nodule of interest. Remark: Part-solid nodules that grow or develop a solid component are often malignant, prompting further evaluation and/or consideration of resection. Remark: Limited duration or no follow-up may be preferred by individuals with life-limiting comorbidities in whom a low-grade malignancy would be of little consequence or by others who place a high value on avoiding treatment of possibly indolent lung cancer. 6.5.4. In the individual with a part-solid nodule measuring > 8 mm in diameter, we suggest repeat chest CT at 3 months followed by further evaluation with PET, nonsurgical biopsy, and/or surgical resection for nodules that persist (Grade 2C). Remark: PET should not be used to characterize part

Issues of financial and intellectual conflict of interest in clinical practice guidelines have raised increasing concern. Professional organizations have responded by more rigorous regulation of conflict of interest. Nevertheless, tension remains between the competing goals of optimizing guideline quality by using the experience and insight of experts and ensuring that financial and intellectual conflicts of interest do not influence recommendations. The executive committee of the American College of Chest Physicians' Antithrombotic Guidelines has developed a strategy comprising 3 innovative aspects to address this tension: First, place equal emphasis on intellectual and financial conflicts and provide explicit criteria for both; second, a methodologist without important conflicts of interest should have primary responsibility for each chapter; and third, experts with important financial or intellectual conflicts of interest can collect and interpret evidence, but only panel members without important conflicts can be involved in developing the recommendation for a specific question. These strategies may help to achieve the benefits of expert input without conflicts of interest influencing recommendations.