HomeCirculationVol. 114, No. 17Right Ventricular Function and Failure Free AccessReview ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessReview ArticlePDF/EPUBRight Ventricular Function and FailureReport of a National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Cellular and Molecular Mechanisms of Right Heart Failure Norbert F. Voelkel, MD, Robert A. Quaife, MD, Leslie A. Leinwand, PhD, Robyn J. Barst, MD, Michael D. McGoon, MD, Daniel R. Meldrum, MD, Jocelyn Dupuis, MD, PhD, Carlin S. Long, MD, Lewis J. Rubin, MD, Frank W. Smart, MD, Yuichiro J. Suzuki, PhD, Mark Gladwin, MD, Elizabeth M. Denholm, PhD and Dorothy B. Gail, PhD Norbert F. VoelkelNorbert F. Voelkel From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Robert A. QuaifeRobert A. Quaife From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Leslie A. LeinwandLeslie A. Leinwand From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Robyn J. BarstRobyn J. Barst From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Michael D. McGoonMichael D. McGoon From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Daniel R. MeldrumDaniel R. Meldrum From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Jocelyn DupuisJocelyn Dupuis From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Carlin S. LongCarlin S. Long From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Lewis J. RubinLewis J. Rubin From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Frank W. SmartFrank W. Smart From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Yuichiro J. SuzukiYuichiro J. Suzuki From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Mark GladwinMark Gladwin From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author , Elizabeth M. DenholmElizabeth M. Denholm From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author and Dorothy B. GailDorothy B. Gail From the Pulmonary Hypertension Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (N.F.V.); Department of Nuclear Medicine and Radiology, University of Colorado Hospital, Denver (R.A.Q.); CVI Institute, Department of Cardiology, Colorado University (L.A.L.); Columbia-Presbyterian Medical Center Babies Hospital, New York, NY (R.J.B.); Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn (M.D.M.); Pulmonary Hypertension Association (M.D.M.); Department of Surgery, Indiana University School of Medicine (D.R.M.); Research Center, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada (J.D.); Department of Cardiology, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Denver (C.S.L.); Pulmonary Hypertension Center, University of California at San Diego (L.J.R.); Baylor College of Medicine, St Luke’s Episcopal Hospital/Texas Heart Institute, Houston (F.W.S.); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Y.J.S.); and National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md (M.G., E.M.D., D.B.G.). Search for more papers by this author Originally published24 Oct 2006https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.632208Circulation. 2006;114:1883–1891Knowledge about the role of the right ventricle in health and disease historically has lagged behind that of the left ventricle. Less muscular, restricted in its role to pumping blood through a single organ, and less frequently or obviously involved than the left ventricle in diseases of epidemic proportions such as myocardial ischemia, cardiomyopathy, or valvulopathy, the right ventricle has generally been considered a mere bystander, a victim of pathological processes affecting the cardiovascular system. Consequently, comparatively little attention has been devoted to how right ventricular dysfunction may be best detected and measured, what specific molecular and cellular mechanisms contribute to maintenance or failure of normal right ventricular function, how right ventricular dysfunction evolves structurally and functionally, or what interventions might best preserve right ventricular function. Nevertheless, even the proportionately limited information related to right ventricular function, its impairment in various disease states, and its impact on the outcome of those diseases suggests that the right ventricle is an important contributor and that further understanding of these issues is of pivotal importance.For this reason, the National Heart, Lung, and Blood Institute convened a working group charged with delineating in broad terms the current base of scientific and medical understanding about the right ventricle and identifying avenues of investigation likely to meaningfully advance knowledge in a clinically useful direction. The following summary represents the presentations and discussions of this working group.The right ventricle is affected by and contributes to a number of disease processes, including perhaps most notably pulmonary hypertension caused by a variety of lung or pulmonary vascular diseases (cor pulmonale). Other diseases affect the right ventricle in different ways, including global, left ventricular–, or right ventricular–specific cardiomyopathy; right ventricular ischemia or infarction; pulmonary or tricuspid valvular heart disease; and left-to-right shunts.The Normal Right VentricleThe right ventricle pumps the same stroke volume as the left ventricle but with ≈25% of the stroke work because of the low resistance of the pulmonary vasculature. Therefore, by virtue of the Laplace relationship, the right ventricle is more thin walled and compliant (Figure 1). The geometry of the chamber is complex, consisting of an inlet (sinus) portion and an outlet (conus) section separated by the crista supraventricularis. Longitudinal shortening is a greater contributor to right ventricular stroke volume than short-axis (circumferential) shortening.1 It is linked to the left ventricle in several ways: by a shared wall (the septum), by mutually encircling epicardial fibers, by attachment of the right ventricular free wall to the anterior and posterior septum, and by sharing the pericardial space. The septum and free wall contribute approximately equally to right ventricular function. The right ventricular free wall blood supply is predominantly from the right coronary artery and receives about equal flow during systole and diastole. The left anterior descending coronary artery supplies the anterior two thirds of the septum, and the posterior descending artery supplies the inferoposterior one third. Download figureDownload PowerPointFigure 1. In idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH), the right ventricle (RV) is characterized by increased end-diastolic volume, change of the normal ventricular conformation tetrahedron to a crescentic trapezoid, and varying degrees of right ventricular hypertrophy (B). The right ventricle in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension assumes a spherical shape with a greater cross-sectional area than the left ventricle (LV), which is normally larger (A). The more spherical-shaped right ventricle results in abnormal septal function that also impairs left ventricle performance. C, MR angiogram of the right ventricle and pulmonary arteries. Note the prominence of the right atrium and the right ventricle. There is heavy trabeculation of the right ventricle defining marked hypertrophy in the pulmonary hypertensive ventricle. The degrees of dilation, hypertrophy, and sphericity of the right ventricle are variable in patients with right ventricular dysfunction, but these factors are all present in idiopathic pulmonary arterial hypertension.The Right Ventricle in Pulmonary HypertensionThe right ventricle is exposed to pressure overload by pulmonary valve stenosis or by chronic pulmonary hypertension from any cause (Table 1). An initial adaptive response of myocardial hypertrophy2 is followed by progressive contractile dysfunction. Chamber dilatation ensues to allow compensatory preload and maintain stroke volume despite reduced fractional shortening. As contractile weakening progresses, clinical evidence of decompensated right ventricular failure occurs, characterized by rising filling pressures, diastolic dysfunction,3 and diminishing cardiac output, which is compounded by tricuspid regurgitation due to annular dilatation and poor leaflet coaptation. The increased size and pressure overload of the right ventricle also produce diastolic dysfunction of the left ventricle.4,5 Thus, the function and size of the right ventricle are not only indicators of the severity and chronicity of pulmonary hypertension but impose an additional cause of symptoms and reduced longevity. Right ventricular function is the most important determinant of longevity in patients with pulmonary arterial hypertension.6–9TABLE 1. Classification of Pulmonary Hypertension761. Pulmonary arterial hypertension 1.1. Idiopathic (IPAH) 1.2. Familial (FPAH) 1.3. Associated with (APAH): 1.3.1. Collagen vascular disease 1.3.2. Congenital systemic-to-pulmonary shunts 1.3.3. Portal hypertension 1.3.4. HIV infection 1.3.5. Drugs and toxins 1.3.6. Other (thyroid disorders, glycogen storage disease, Gaucher’s disease, hereditary hemorrhagic telangiectasia, hemoglobinopathies, chronic myeloproliferative disorders, splenectomy) 1.4. Associated with significant venous or capillary involvement 1.4.1. Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) 1.4.2. Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) 1.5. Persistent pulmonary hypertension of the newborn2. Pulmonary hypertension with left heart disease 2.1. Left-sided atrial or ventricular heart disease 2.2. Left-sided valvular heart disease3. Pulmonary hypertension associated with lung diseases and/or hypoxemia 3.1. Chronic obstructive pulmonary disease 3.2. Interstitial lung disease 3.3. Sleep-disordered breathing 3.4. Alveolar hypoventilation disorders 3.5. Chronic exposure to high altitude 3.6. Developmental abnormalities4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease 4.1. Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries 4.2. Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries 4.3. Nonthrombotic pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign material)5. Miscellaneous Sarcoidosis, histiocytosis X, lymphangiomatosis, compression of pulmonary vessels (adenopathy, tumor, fibrosing mediastinitis)The specific mechanisms underlying the development of right ventricular failure secondary to pulmonary hypertension are unclear. For example, it is uncertain whether some patients develop right ventricular myocardial ischemia, whether there is microvascular endothelial cell dysfunction, and whether or not myocytes undergo apoptosis. In severe, end-stage pulmonary hypertension, the shape of the right ventricle is changed from the normal conformation,10,11 and right ventricular wall stress and right ventricular free wall thickness appear to be inversely related12 (Figure 2). The mechanism by which a severely dilated “end-stage” right ventricle repairs itself after lung transplantation is also uncertain.13,14Download figureDownload PowerPointFigure 2. Inverse relationship between a calculated measure of end-systolic circumferential right ventricular wall stress (RVWS) and right ventricular systolic function as measured by ejection fraction (RVEF). Right ventricular wall stress summarizes the major factors that contribute to wall stress on the right ventricle including pressure, dilation or radius, and wall thickness. Note that the right ventricular wall stress is low in normally functioning ventricles, and the right ventricular wall stress is high in those with severe systolic dysfunction.Plasma levels of brain natriuretic peptide15–19 and troponin T20 correlate with pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary arterial hypertension. Increases in brain natriuretic peptide plasma levels during serial follow-up visits are associated with increased mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension patients. Paradoxically, however, atrial natriuretic peptides may promote cardiomyocyte survival.21The Right Ventricle in Left-Sided Heart FailureThe hypothesis that enlargement of the left ventricle could affect function of the right ventricle was advanced in 1910.22 However, the role of the right ventricle in congestive heart failure has been relatively overlooked until recently,23 in part because of the perception that it is somewhat of a passive conduit.24 This impression has been reinforced on the one hand by observations of successful outcomes in Glenn and Fontan procedures and has been refuted on the other by recognition of the sequelae of right ventricular myocardial infarction. It is now recognized that the most common cause of pulmonary hypertension is that associated with left ventricle failure. Reeves and Groves25 reported that 44% of patients with coronary artery disease at the time of coronary arteriography and right heart catheterization have pulmonary hypertension.Right ventricular dysfunction may develop in association with left ventricular dysfunction via multiple mechanisms: (1) left ventricular failure increases afterload by increasing pulmonary venous and ultimately pulmonary arterial pressure, partly as a protective mechanism against pulmonary edema26; (2) the same cardiomyopathic process may simultaneously affect the right ventricle; (3) myocardial ischemia may involve both ventricles; (4) left ventricular dysfunction may lead to decreased systolic driving pressure of right ventricular coronary perfusion, which may be a substantial determinant of right ventricular function27; (5) ventricular interdependence due to septal dysfunction may occur; and (6) left ventricular dilation in a limited pericardial compartment may restrict right ventricular diastolic function. Conversely, right ventricular pressure overload, as may occur with pulmonary hypertensive states, may compromise left ventricular function and lead to coincident evidence of left ventricular failure, such as pulmonary edema or effusion. Furthermore, when the right ventricle fails in the setting of left ventricular failure, it may be unable to maintain the flow volume required to maintain adequate left ventricular preload. Because of the multiple influences affecting right ventricular function due to left ventricular failure, right ventricular status may constitute a “common final pathway” in the progression of congestive heart failure and therefore may be a sensitive indicator of impending decompensation or poor prognosis.Despite variations in study populations, severity and substrates of disease, and methodologies of assessment, studies demonstrate substantial agreement that evidence of right ventricular dysfunction portends an inferior outcome. Patients with ischemic cardiomyopathy and left ventricular ejection fractions of 18±8% who die during the next 2 years have a worse right ventricular ejection fraction (24±10% by radionuclide ventriculography) than survivors (42±23%).28 Among patients with an acute myocardial infarction, the presence of a low radionuclide right ventricular ejection fraction (<0.38) plus low left ventricular ejection fraction (<0.30) results in 3 times the 1-year mortality of patients with poor left ventricular function alone.29Patients with myocarditis and poor right ventricular function, defined as a low right ventricular descent (difference between the diastolic and systolic distance from the right ventricle apical endocardium to a perpendicular line through the tricuspid annulus; normal=2±0.2 cm), have a higher likelihood of death or transplantation than those with normal right ventricular function. Indeed, right ventricular dysfunction is the strongest predictor of a negative outcome.30The right ventricular ejection fraction (measured by thermodilution techniques) of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy correlates linearly with echocardiographic left ventricular ejection fraction, and, by multivariate analysis of a large number of parameters, only right ventricular ejection fraction and left ventricular ejection fraction are predictors of survival.31 Survival is also predicted for patients with idiopathic dilated cardiom

The requirement for carnitine and the malonyl-CoA sensitivity of carnitine palmitoyl-transferase I (EC 2.3.1.21) were measured in isolated mitochondria from eight tissues of animal or human origin using fixed concentrations of palmitoyl-CoA (50 microM) and albumin (147 microM). The Km for carnitine spanned a 20-fold range, rising from about 35 microM in adult rat and human foetal liver to 700 microM in dog heart. Intermediate values of increasing magnitude were found for rat heart, guinea pig liver and skeletal muscle of rat, dog and man. Conversely, the concentration of malonyl-CoA required for 50% suppression of enzyme activity fell from the region of 2-3 microM in human and rat liver to only 20 nM in tissues displaying the highest Km for carnitine. Thus, the requirement for carnitine and sensitivity to malonyl-CoA appeared to be inversely related. The Km of carnitine palmitoyltransferase I for palmitoyl-CoA was similar in tissues showing large differences in requirement for carnitine. Other experiments established that, in addition to liver, heart and skeletal muscle of fed rats contain significant quantities of malonyl-CoA and that in all three tissues the level falls with starvation. Although its intracellular location in heart and skeletal muscle is not known, the possibility is raised that malonyl-CoA (or a related compound) could, under certain circumstances, interact with carnitine palmitoyltransferase I in non-hepatic tissues and thereby exert control over long chain fatty acid oxidation.

Background— The most important determinant of longevity in pulmonary arterial hypertension is right ventricular (RV) function, but in contrast to experimental work elucidating the pathobiology of left ventricular failure, there is a paucity of data on the cellular and molecular mechanisms of RV failure. Methods and Results— A mechanical animal model of chronic progressive RV pressure overload (pulmonary artery banding, not associated with structural alterations of the lung circulation) was compared with an established model of angioproliferative pulmonary hypertension associated with fatal RV failure. Isolated RV pressure overload induced RV hypertrophy without failure, whereas in the context of angioproliferative pulmonary hypertension, RV failure developed that was associated with myocardial apoptosis, fibrosis, a decreased RV capillary density, and a decreased vascular endothelial growth factor mRNA and protein expression despite increased nuclear stabilization of hypoxia-induced factor-1α. Induction of myocardial nuclear factor E2-related factor 2 and heme-oxygenase 1 with a dietary supplement (Protandim) prevented fibrosis and capillary loss and preserved RV function despite continuing pressure overload. Conclusion— These data brought into question the commonly held concept that RV failure associated with pulmonary hypertension is due strictly to the increased RV afterload.

Objective: We sought to determine whether angiotensin II (Ang II) promotes hypertrophy of cardiac myocytes directly or via paracrine mechanisms mediated by cardiac fibroblasts. Methods: We studied neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts in culture as a model system. Paracrine effects of Ang II were identified using conditioned medium and co-culture experiments. Results: Ang II type 1 (AT1) receptors responsible for myocyte growth localized to fibroblasts in radioligand binding, emulsion autoradiography, Western analysis, and immunofluorescence staining experiments. The bulk of AT1 receptor binding in myocyte cultures (1343±472 sites/cell) was to Ang II receptors on contaminating fibroblasts (9747±2126 sites/cell). Ang II induced significant paracrine trophic effects on myocytes in conditioned medium (40% increase in protein synthesis over control) and co-culture (4-fold increase over control) experiments. TGF-β1 and endothelin-1 were paracrine mediators of hypertrophy in neutralization experiments. Conclusions: Ang II stimulates cardiac myocyte hypertrophy via paracrine release of TGF-β1 and endothelin-1 from cardiac fibroblasts in a neonatal rat cell culture model.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an incurable disease associated with viral infections and connective tissue diseases. The relationship between inflammation and disease pathogenesis in these disorders remains poorly understood.To determine whether immune dysregulation due to absent T-cell populations directly contributes to the development of PAH.Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) blockade induced significant pulmonary endothelial apoptosis in T-cell-deficient rats but not in immune-reconstituted (IR) rats. T cell-lymphopenia in association with VEGFR2 blockade resulted in periarteriolar inflammation with macrophages, and B cells even prior to vascular remodeling and elevated pulmonary pressures. IR prevented early inflammation and attenuated PAH development. IR with either CD8 T cells alone or with CD4-depleted spleen cells was ineffective in preventing PAH, whereas CD4-depleting immunocompetent euthymic animals increased PAH susceptibility. IR with either CD4(+)CD25(hi) or CD4(+)CD25(-) T cell subsets prior to vascular injury attenuated the development of PAH. IR limited perivascular inflammation and endothelial apoptosis in rat lungs in association with increased FoxP3(+), IL-10- and TGF-β-expressing CD4 cells, and upregulation of pulmonary bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2)-expressing cells, a receptor that activates endothelial cell survival pathways.PAH may arise when regulatory T-cell (Treg) activity fails to control endothelial injury. These studies suggest that regulatory T cells normally function to limit vascular injury and may protect against the development of PAH.

Cardiomyocyte proliferation stops at birth when the heart is no longer exposed to maternal blood and, likewise, to regulatory T cells (Tregs) that are expanded to promote maternal tolerance towards the fetus. Here, we report a role of Tregs in promoting cardiomyocyte proliferation. Treg-conditioned medium promotes cardiomyocyte proliferation, similar to the serum from pregnant animals. Proliferative cardiomyocytes are detected in the heart of pregnant mothers, and Treg depletion during pregnancy decreases both maternal and fetal cardiomyocyte proliferation. Treg depletion after myocardial infarction results in depressed cardiac function, massive inflammation, and scarce collagen deposition. In contrast, Treg injection reduces infarct size, preserves contractility, and increases the number of proliferating cardiomyocytes. The overexpression of six factors secreted by Tregs (Cst7, Tnfsf11, Il33, Fgl2, Matn2, and Igf2) reproduces the therapeutic effect. In conclusion, Tregs promote fetal and maternal cardiomyocyte proliferation in a paracrine manner and improve the outcome of myocardial infarction.

Fibrosis is a hallmark in the pathogenesis of various diseases, with very limited therapeutic solutions. A key event in the fibrotic process is the expression of contractile proteins, including α-smooth muscle actin (αSMA) by fibroblasts, which become myofibroblasts. Here, we report the results of a high-throughput screening of a library of approved drugs that led to the discovery of haloperidol, a common antipsychotic drug, as a potent inhibitor of myofibroblast activation. We show that haloperidol exerts its antifibrotic effect on primary murine and human fibroblasts by binding to sigma receptor 1, independent from the canonical transforming growth factor-β signaling pathway. Its mechanism of action involves the modulation of intracellular calcium, with moderate induction of endoplasmic reticulum stress response, which in turn abrogates Notch1 signaling and the consequent expression of its targets, including αSMA. Importantly, haloperidol also reduced the fibrotic burden in 3 different animal models of lung, cardiac, and tumor-associated fibrosis, thus supporting the repurposing of this drug for the treatment of fibrotic conditions.