Mutations of receptor tyrosine kinases are implicated in the constitutive activation and development of human malignancy. An internal tandem duplication (ITD) of the juxtamembrane (JM) domain-coding sequence of the FLT3 gene (FLT3/ITD) is found in 20% of patients with acute myeloid leukemia (AML) and is strongly associated with leukocytosis and a poor prognosis. On the other hand, mutations of the c-KIT gene, which have been found in mast cell leukemia and AML, are clustered in 2 distinct regions, the JM domain and D816 within the activation loop. This study was designed to analyze the mutation of D835 of FLT3, which corresponds to D816 of c-KIT, in a large series of human hematologic malignancies. Several kinds of missense mutations were found in 30 of the 429 (7.0%) AML cases, 1 of the 29 (3.4%) myelodysplastic syndrome (MDS) cases, and 1 of the 36 (2.8%) acute lymphocytic leukemia patients. The D835Y mutation was most frequently found (22 of the 32 D835 mutations), followed by the D835V (5), and D835H (1), D835E (1), and D835N (1) mutations. Of note is that D835 mutations occurred independently of FLT3/ITD. An analysis in the 201 patients newly diagnosed with AML (excluding M3) revealed that, in contrast to the FLT3/ITD mutation (n = 46), D835 mutations (n = 8) were not significantly related to the leukocytosis, but tended to worsen disease-free survival. All D835-mutant FLT3 were constitutively tyrosine-phosphorylated and transformed 32D cells, suggesting these mutations were constitutively active. These results demonstrate that the FLT3 gene is the target most frequently mutated to become constitutively active in AML.

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) requires significant infrastructure. Little is known about HSCT use and the factors associated with it on a global level.To determine current use of HSCT to assess differences in its application and to explore associations of macroeconomic factors with transplant rates on a global level.Retrospective survey study of patients receiving allogeneic and autologous HSCTs for 2006 collected by 1327 centers in 71 participating countries of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation. The regional areas used herein are (1) the Americas (the corresponding World Health Organization regions are North and South America); (2) Asia (Southeast Asia and the Western Pacific Region, which includes Australia and New Zealand); (3) Europe (includes Turkey and Israel); and (4) the Eastern Mediterranean and Africa.Transplant rates (number of HSCTs per 10 million inhabitants) by indication, donor type, and country; description of main differences in HSCT use; and macroeconomic factors of reporting countries associated with HSCT rates.There were 50 417 first HSCTs; 21 516 allogeneic (43%) and 28 901 autologous (57%). The median HSCT rates varied between regions and countries from 48.5 (range, 2.5-505.4) in the Americas, 184 (range, 0.6-488.5) in Asia, 268.9 (range, 5.7-792.1) in Europe, and 47.7 (range, 2.8-95.3) in the Eastern Mediterranean and Africa. No HSCTs were performed in countries with less than 300,000 inhabitants, smaller than 960 km(2), or having less than US $680 gross national income per capita. Use of allogeneic or autologous HSCT, unrelated or family donors for allogeneic HSCT, and proportions of disease indications varied significantly between countries and regions. In linear regression analyses, government health care expenditures (r(2) = 77.33), HSCT team density (indicates the number of transplant teams per 1 million inhabitants; r(2) = 76.28), human development index (r(2) = 74.36), and gross national income per capita (r(2) = 74.04) showed the highest associations with HSCT rates.Hematopoietic stem cell transplantation is used for a broad spectrum of indications worldwide, but most frequently in countries with higher gross national incomes, higher governmental health care expenditures, and higher team densities.

The requirements with respect to HLA compatibility and the relative importance of matching for individual class I and class II HLA alleles in the transplantation of hematopoietic stem cells from unrelated donors have not yet been established.