We have characterized the progressive stages of chronic intestinal inflammation that develops spontaneously in specific pathogen-free (SPF) mice with a targeted disruption in the IL-10 gene (IL-10-/-). Our longitudinal studies showed that inflammatory changes first appear in the cecum, ascending and transverse colon of 3-wk-old mutants. As the disease progressed, lesions appeared in the remainder of the colon and in the rectum. Some aged IL-10-/- mice also developed inflammation in the small intestine. Prolonged disease with transmural lesions and a high incidence of colorectal adenocarcinomas (60%) was observed in 6-mo-old mutants. Mechanistic studies have associated uncontrolled cytokine production by activated macrophages and CD4+ Th1-like T cells with the enterocolitis exhibited by IL-10-/- mice. A major role for a pathogenic Th1 response was further suggested by showing that anti-IFNgamma antibody (Ab) treatment significantly attenuated intestinal inflammation in young IL-10-/- mice. When weanlings were treated with IL-10, they failed to develop any signs of intestinal inflammation. Interestingly, IL-10 treatment of adults was not curative but did ameliorate disease progression. Our studies have also shown that inheritable factors strongly influence the disease susceptibility of IL-10-/- mice. In 3-mo-old mutants, intestinal lesions were most severe in IL-10-/- 129/SvEv and IL-10-/- BALB/c strains, of intermediate severity in the IL-10-/- 129 x C57BL/6J outbreds, and least severe in the IL-10-/- C57BL/6J strain.

Little is known about the functional differences between the human skin myeloid dendritic cell (DC) subsets, epidermal CD207+ Langerhans cells (LCs) and dermal CD14+ DCs. We showed that CD14+ DCs primed CD4+ T cells into cells that induce naive B cells to switch isotype and become plasma cells. In contrast, LCs preferentially induced the differentiation of CD4+ T cells secreting T helper 2 (Th2) cell cytokines and were efficient at priming and crosspriming naive CD8+ T cells. A third DC population, CD14−CD207−CD1a+ DC, which resides in the dermis, could activate CD8+ T cells better than CD14+ DCs but less efficiently than LCs. Thus, the human skin displays three DC subsets, two of which, i.e., CD14+ DCs and LCs, display functional specializations, the preferential activation of humoral and cellular immunity, respectively.

We have characterized the mast cell stimulating activity of murine cytokine synthesis inhibitory factor, referred to as interleukin 10 (IL-10). It was found that IL-10 alone failed to support the growth of mast cell lines and mast cell progenitors. Nevertheless, it dramatically enhanced their growth when combined with IL-3 or IL-4. Moreover, IL-4 plus IL-10 supported the proliferation of mast cells as well as IL-3, suggesting that these two factors may provide a pathway for their development independent of IL-3. However, optimal mast cell growth was stimulated by the combination of IL-10, IL-4, and IL-3. This particular set of cytokines are coordinately produced by activated T cells and may constitute an effective network regulating early and late stages of mast cell development during certain immune responses.

Mice rendered deficient in the production of interleukin 10 (IL-10-/-) develop a chronic inflammatory bowel disease (IBD) that predominates in the colon and shares histopathological features with human IBD. Our aim was to identify which cell type(s) can mediate colitis in IL-10-/- mice. We detected an influx of immunoglobulin-positive cells into the colon and the presence of colon-reactive antibodies in the serum of IL-10-/- mice. To assess a pathogenic role for B cells, we generated a B cell-deficient (B-/-) strain of IL-10-/- mice. B-/-IL-10-/- mice acquired a severe colitis analogous to that IL-10-/- mice, implying that B cells were not the primary mediator of IBD in this model. A series of cell transfer experiments was performed to assess a pathogenic role for T cells. When IL-10-/- T cell-enriched lamina propria lymphocytes (LPL) or intraepithelial lymphocytes (IEL) were transferred into immunodeficient recombinase-activating gene (RAG)-2-/- recipients, a mild to severe colitis developed, depending on the cell number transferred. Lymphocytes recovered from the colon of transplanted RAG-2-/- mice with colitis were predominantly alpha beta TCR+CD4+, including a large proportion of CD4+CD8 alpha + cells. These cells were also CD45RB-/low and CD44+, indicative of an activated/memory population. Individual populations of CD4+CD8 alpha-, CD4+CD8 alpha + and CD4-CD8 alpha + T cells were then isolated from the lamina propria compartment of IL-10-/- mice and transferred into RAG-2-/- recipients. Only IL-10-/- CD4-expressing LPL, including both the CD4+CD8 alpha- and CD4+CD8 alpha + populations, induced colitis in recipient mice. Interferon-gamma, but little to no IL-4, was produced by CD4+CD8 alpha- and CD4+CD8 alpha + LPL recovered from the inflamed colons of RAG-2-/- recipients implicating alpha T helper cell 1 (TH1)-mediated response. We thus conclude that colitis in IL-10-/- mice is predominantly mediated by TH1-type alpha beta TCR+ T cells expressing CD4 alone, or in combination with the CD8 alpha molecule.