The six-minute walk test is a submaximal exercise test that can be performed even by a patient with heart failure not tolerating maximal exercise testing. To elucidate the clinical significance and prognostic value of the six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension (PPH), we sought (1) to assess the relation between distance walked during the six-minute walk test and exercise capacity determined by maximal cardiopulmonary exercise testing, and (2) to investigate the prognostic value of the six-minute walk test in comparison with other noninvasive parameters. The six-minute walk test was performed in 43 patients with PPH, together with echocardiography, right heart catheterization, and measurement of plasma epinephrine and norepinephrine. Symptom-limited cardiopulmonary exercise testing was performed in a subsample of patients (n = 27). Distance walked in 6 min was significantly shorter in patients with PPH than in age- and sex-matched healthy subjects (297 ± 188 versus 655 ± 91 m, p < 0.001). The distance significantly decreased in proportion to the severity of New York Heart Association functional class. The distance walked correlated modestly with baseline cardiac output (r = 0.48, p < 0.05) and total pulmonary resistance (r = − 0.49, p < 0.05), but not significantly with mean pulmonary arterial pressure. In contrast, the distance walked correlated strongly with peak V˙ o 2 (r = 0.70, p < 0.001), oxygen pulse (r = 0.57, p < 0.01), and V˙ e-Vco 2 slope (r = − 0.66, p < 0.001) determined by cardiopulmonary exercise testing. During a mean follow-up period of 21 ± 16 mo, 12 patients died of cardiopulmonary causes. Among noninvasive parameters including clinical, echocardiographic, and neurohumoral parameters, only the distance walked in 6 min was independently related to mortality in PPH by multivariate analysis. Patients walking < 332 m had a significantly lower survival rate than those walking farther, assessed by Kaplan-Meier survival curves (log-rank test, p < 0.01). These results suggest that the six-minute walk test, a submaximal exercise test, reflects exercise capacity determined by maximal cardiopulmonary exercise testing in patients with PPH, and it is the distance walked in 6 min that has a strong, independent association with mortality. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension: comparison with cardiopulmonary exercise testing.

Background —Plasma brain natriuretic peptide (BNP) level increases in proportion to the degree of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. We sought to assess the prognostic significance of plasma BNP in patients with primary pulmonary hypertension (PPH). Methods and Results —Plasma BNP was measured in 60 patients with PPH at diagnostic catheterization, together with atrial natriuretic peptide, norepinephrine, and epinephrine. Measurements were repeated in 53 patients after a mean follow-up period of 3 months. Forty-nine of the patients received intravenous or oral prostacyclin. During a mean follow-up period of 24 months, 18 patients died of cardiopulmonary causes. According to multivariate analysis, baseline plasma BNP was an independent predictor of mortality. Patients with a supramedian level of baseline BNP (≥150 pg/mL) had a significantly lower survival rate than those with an inframedian level, according to Kaplan-Meier survival curves ( P <0.05). Plasma BNP in survivors decreased significantly during the follow-up (217±38 to 149±30 pg/mL, P <0.05), whereas that in nonsurvivors increased (365±77 to 544±68 pg/mL, P <0.05). Thus, survival was strikingly worse for patients with a supramedian value of follow-up BNP (≥180 pg/mL) than for those with an inframedian value ( P <0.0001). Conclusions —A high level of plasma BNP, and in particular, a further increase in plasma BNP during follow-up, may have a strong, independent association with increased mortality rates in patients with PPH.

Background— Pluripotent mesenchymal stem cells (MSCs) differentiate into a variety of cells, including cardiomyocytes and vascular endothelial cells. However, little information is available about the therapeutic potency of MSC transplantation in cases of dilated cardiomyopathy (DCM), an important cause of heart failure. Methods and Results— We investigated whether transplanted MSCs induce myogenesis and angiogenesis and improve cardiac function in a rat model of DCM. MSCs were isolated from bone marrow aspirates of isogenic adult rats and expanded ex vivo. Cultured MSCs secreted large amounts of the angiogenic, antiapoptotic, and mitogenic factors vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor, adrenomedullin, and insulin-like growth factor-1. Five weeks after immunization, MSCs or vehicle was injected into the myocardium. Some engrafted MSCs were positive for the cardiac markers desmin, cardiac troponin T, and connexin-43, whereas others formed vascular structures and were positive for von Willebrand factor or smooth muscle actin. Compared with vehicle injection, MSC transplantation significantly increased capillary density and decreased the collagen volume fraction in the myocardium, resulting in decreased left ventricular end-diastolic pressure (11±1 versus 16±1 mm Hg, P <0.05) and increased left ventricular maximum dP / dt (6767±323 versus 5138±280 mm Hg/s, P <0.05). Conclusions— MSC transplantation improved cardiac function in a rat model of DCM, possibly through induction of myogenesis and angiogenesis, as well as by inhibition of myocardial fibrosis. The beneficial effects of MSCs might be mediated not only by their differentiation into cardiomyocytes and vascular cells but also by their ability to supply large amounts of angiogenic, antiapoptotic, and mitogenic factors.

An attempt was made to determine whether mitral regurgitation could be detected and its severity evaluated semiquantitatively by newly developed real-time twodimensional Doppler flow imaging in 109 patients who underwent left ventriculography. In the Doppler flow imaging technique, Doppler signals due to blood flow in the cardiac chambers are processed using a high speed autocorrelation technique, so that the direction, velocity and turbulence of the intracardiac blood flow are displayed in the color-coded mode on the monochrome B-mode echocardiogram in real time. Mitral regurgitant flow was imaged as a jet spurting out from the mitral valve orifice into the left atrial cavity. It was noted that the regurgitant jet in the left atrial cavity had a variety of orientations and dynamic features when studied by the present technique. The sensitivity of the technique in the detection of mitral regurgitation was 86% as compared with that of left ventriculography. Mitral regurgitation in the false negative cases was mostly mild. On the basis of the farthest distance reached by the regurgitant flow signal from the mitral valve orifice, the severity of regurgitation was graded on a four point scale and these results were compared with those of angiography. A significant correlation (r = 0.87) was found between Doppler imaging and angiography in the evaluation of the severity of mitral regurgitation. A similar result was obtained for the evaluation based on the area covered by the regurgitant signals in the left atrial cavity. Thus, noninvasive semiquantitative evaluation by realtime two-dimensional Doppler flow imaging appears to be a promising clinical technique.

Ghrelin is a novel growth hormone-releasing peptide that also induces vasodilation, inhibits sympathetic nerve activity, and stimulates feeding through growth hormone-independent mechanisms. We investigated the effects of ghrelin on left ventricular (LV) function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure (CHF).Human synthetic ghrelin (2 microg/kg twice a day) was intravenously administered to 10 patients with CHF for 3 weeks. Echocardiography, cardiopulmonary exercise testing, dual x-ray absorptiometry, and blood sampling were performed before and after ghrelin therapy. A single administration of ghrelin elicited a marked increase in serum GH (25-fold). Three-week administration of ghrelin resulted in a significant decrease in plasma norepinephrine (1132+/-188 to 655+/-134 pg/mL; P<0.001). Ghrelin increased LV ejection fraction (27+/-2% to 31+/-2%; P<0.05) in association with an increase in LV mass and a decrease in LV end-systolic volume. Treatment with ghrelin increased peak workload and peak oxygen consumption during exercise. Ghrelin improved muscle wasting, as indicated by increases in muscle strength and lean body mass. These parameters remained unchanged in 8 patients with CHF who did not receive ghrelin therapy.These preliminary results suggest that repeated administration of ghrelin improves LV function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with CHF.

OBJECTIVES To determine the morphologic features of coronary plaques associated with acute coronary syndrome, we prospectively followed patients with atherosclerotic disease identified by intravascular ultrasound (IVUS). BACKGROUND Although clinical evaluation of the vulnerable atherosclerotic plaque is important, few data exist regarding the morphology of the vulnerable plaque in clinical settings. METHODS We examined 114 coronary sites without significant stenosis by angiography (<50% diameter stenosis) in 106 patients. All the sites exhibited atherosclerotic lesions by IVUS. These lesions consisted of 22 concentric and 92 eccentric plaques with a percent plaque area averaging 59 ± 12%. RESULTS During the follow-up period of 21.8 ± 6.4 months (range 1 to 24), 12 patients had an acute coronary event at a previously examined coronary site at an average of 4.0 ± 3.4 months after the initial IVUS study. All the preexisting plaques related to the acute events exhibited an eccentric pattern and the mean percent plaque area was 67 ± 9%, which was greater than plaque area in the other 90 patients without acute events (57 ± 12%, p < 0.05). There was no statistically significant difference in lumen area between two patient groups (6.7 ± 3.0 vs. 7.5 ± 3.7 mm2). Among 12 coronary sites with an acute occlusion, 10 sites contained the echolucent zones, eight of these shallow and two deep, likely representing a lipid-rich core. In 90 sites without acute events, an echolucent zone in the shallow portion was seen at only four sites (p < 0.05). CONCLUSIONS Large eccentric plaque containing an echolucent zone by IVUS can be at increased risk for instability even though the lumen area is preserved at the time of initial study. Compensatory enlargement of vessel wall due to remodeling may contribute to the relatively small degree of stenosis by angiography.

The influence of aging on the left ventricular (LV) function in diastole was investigated from the aspect of the mitral inflow pattern using 2-dimensional Doppler echocardiography. The subjects for the investigation were 69 persons who were diagnosed as healthy by a checkup examination. The peak velocity in the rapid filling phase and that in the atrial contraction phase tended to decrease and to increase with aging, respectively. However, these tendencies were not statistically significant. However, the ratio of the atrial contraction phase to the rapid filling phase showed a significant increase with aging (r = 0.82, p < 0.001). Therefore, it is considered that the mitral flow conditions are influenced by aging. The result obtained is also interpreted to mean that the LV distensibility in early diastole is impaired with aging and that the contribution of the atrial contraction to LV filling is compensatory augmented.