Glymphatic transport, defined as cerebrospinal fluid (CSF) peri-arterial inflow into brain, and interstitial fluid (ISF) clearance, is reduced in the aging brain. However, it is unclear whether glymphatic transport affects the distribution of soluble Aβ in Alzheimer's disease (AD). In wild type mice, we show that Aβ40 (fluorescently labeled Aβ40 or unlabeled Aβ40), was distributed from CSF to brain, via the peri-arterial space, and associated with neurons. In contrast, Aβ42 was mostly restricted to the peri-arterial space due mainly to its greater propensity to oligomerize when compared to Aβ40. Interestingly, pretreatment with Aβ40 in the CSF, but not Aβ42, reduced CSF transport into brain. In APP/PS1 mice, a model of AD, with and without extensive amyloid-β deposits, glymphatic transport was reduced, due to the accumulation of toxic Aβ species, such as soluble oligomers. CSF-derived Aβ40 co-localizes with existing endogenous vascular and parenchymal amyloid-β plaques, and thus, may contribute to the progression of both cerebral amyloid angiopathy and parenchymal Aβ accumulation. Importantly, glymphatic failure preceded significant amyloid-β deposits, and thus, may be an early biomarker of AD. By extension, restoring glymphatic inflow and ISF clearance are potential therapeutic targets to slow the onset and progression of AD.

Despite high metabolic activity, the retina and optic nerve head lack traditional lymphatic drainage. We here identified a novel ocular glymphatic clearance route for fluid and wastes via the proximal optic nerve. Amyloid-β (Aβ) was cleared from the vitreous via a pathway driven by the ocular-cranial pressure difference. After traversing the lamina barrier, intra-axonal Aβ was cleared via the perivenous space and subsequently drained to lymphatic vessels. Light-induced pupil constriction enhanced, while atropine or raising intracranial pressure blocked efflux. In two distinct murine models of glaucoma, Aβ leaked from the eye via defects in the lamina barrier instead of directional axonal efflux. The discovery of a novel pathway for removal of fluid and metabolites from the intraocular space prompts a reevaluation of the core principles governing eye physiology and provides a framework for new therapeutic approaches to treat common eye diseases, including glaucoma.

Abstract INTRODUCTION Vascular cognitive impairment (VCI) is highly heterogeneous, with unclear pathogenesis. Individuals with vascular risk factors (VRF), cerebral small vessel disease (CSVD), and stroke are all at risk of developing VCI. To address the growing challenges posed by VCI, the “Vascular, Imaging and Cognition Association of China” (VICA) was established. METHODS VICA aims to recruit 10,000 participants, including 2000 with VRF, 3000 with CSVD, and 5000 stroke patients, to form a nationwide multicenter cohort. The study integrates clinical, neuroimaging, and multi‐omics data to better understand VCI heterogeneity, improve disease prediction, and ensure timely diagnosis. RESULTS VICA has screened 2045 eligible VRF participants from six communities in Wuhan, Shanghai, and Taizhou, along with 602 CSVD and 1269 stroke patients from 135 hospitals nationwide. Baseline enrollment and follow‐up work are still ongoing. DISCUSSION Establishing a high‐quality longitudinal cohort is crucial for understanding VCI pathogenesis and developing novel markers for early screening and diagnosis. Highlights Establish a large‐scale prospective longitudinal cohort comprising 10,000 participants, focusing on the high‐risk population of vascular cognitive impairment (VCI) in China. Establish a nationwide three‐tier medical network, make full use of resources, and achieve extensive enrollment of patients with cerebral small vessel disease and stroke patients. Utilize multimodal imaging and biomarkers to lay the foundation for constructing more‐precise risk models. Introduce eye movement and gait analysis as new methods for assessing cognitive function. Use positron emission tomography to further investigate the interaction between vascular factors and neurodegeneration.