<i>Background:</i> Open spina bifida is the most complex congenital abnormality compatible with long-term survival. This report outlines the 20- to 25-year outcome for our original cohort of patients with a myelomeningocele treated in a nonselective, prospective manner. <i>Methods:</i> Of the initial 118 children, 71 patients were available for our most recent review. Nineteen patients have been lost to follow-up and 28 patients have died. Data were collected on: motor level, shunt status, education/employment, seizure history, mobility, bladder/bowel continence, tethered cord, scoliosis, latex allergy, posterior cervical decompression, tracheostomy and/or gastrostomy tube. <i>Results:</i> Mortality (24%) continues to climb into young adulthood. Eighty-six percent of the cohort have cerebrospinal fluid diversion, with 95% having undergone at least one shunt revision. Thirty-two percent have undergone a tethered cord release, with 97% having an improvement or stabilization in their preoperative symptoms. Forty-nine percent have scoliosis, with 43% eventually requiring a spinal fusion. Sixteen patients (23%) have had at least one seizure. Eighty-five percent are attending or have graduated from high school and/or college. More than 80% of young adults have social bladder continence. Approximately 1/3 of patients are allergic to latex, with 6 patients having experienced a life-threatening reaction. <i>Conclusion: </i>At least 75% of children born with a myelomeningocele can be expected to reach their early adult years. Late deterioration is common. One of the greatest challenges in medicine today is establishing a network of care for these adults with spina bifida.

Nada Jabado and colleagues report identification of gain-of-function mutations in ACVR1, which encodes activin A receptor type I, in midline pediatric high-grade astrocytomas. Pediatric midline high-grade astrocytomas (mHGAs) are incurable with few treatment targets identified. Most tumors harbor mutations encoding p.Lys27Met in histone H3 variants. In 40 treatment-naive mHGAs, 39 analyzed by whole-exome sequencing, we find additional somatic mutations specific to tumor location. Gain-of-function mutations in ACVR1 occur in tumors of the pons in conjunction with histone H3.1 p.Lys27Met substitution, whereas FGFR1 mutations or fusions occur in thalamic tumors associated with histone H3.3 p.Lys27Met substitution. Hyperactivation of the bone morphogenetic protein (BMP)-ACVR1 developmental pathway in mHGAs harboring ACVR1 mutations led to increased levels of phosphorylated SMAD1, SMAD5 and SMAD8 and upregulation of BMP downstream early-response genes in tumor cells. Global DNA methylation profiles were significantly associated with the p.Lys27Met alteration, regardless of the mutant histone H3 variant and irrespective of tumor location, supporting the role of this substitution in driving the epigenetic phenotype. This work considerably expands the number of potential treatment targets and further justifies pretreatment biopsy in pediatric mHGA as a means to orient therapeutic efforts in this disease.

Abstract Pediatric high-grade gliomas (pHGGs) are common malignant brain tumors without effective treatment and poor patient survival. Abnormal posttranslational modification at the histone H3 tail plays critical roles in tumor cell malignancy. We have previously shown that trimethylation of lysine 4 at histone H3 (H3K4me3) plays a significant role in pediatric ependymoma malignancy and is associated with tumor therapeutic sensitivity. Here, we show that H3K4me3 and its methyltransferase WDR82 are elevated in pHGGs. Reduction of H3K4me3 by downregulating WDR82 decreases H3K4me3 promoter occupancy and expression of genes associated with stem cell features, cell proliferation, the cell cycle and DNA damage repair. Reduction of WDR82 mediated H3K4me3 increases the response of pediatric glioma cells to chemotherapy. These findings suggest that WDR82 mediated H3K4me3 is an important determinant of pediatric glioma malignancy and therapeutic response. This highlights the need for a more thorough understanding of the potential of WDR82 as an epigenetic target to increase therapeutic efficacy and improve prognosis for children with malignant gliomas.

Posttranslational modifications (PTMs) on histone tails spatiotemporally dictate mammalian neural stem cell (NSC) fate. Bone morphogenetic protein 4 (BMP4), a member of the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily, suppresses NSC proliferation and fosters differentiation into astroglial cells. Whether PTMs mediate these effects of BMP4 is unknown. Here we demonstrate that BMP4 signaling causes a net reduction in cellular histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3), an active histone mark at promoters of genes associated with human NSC proliferation. We also show that H3K4me3 reduction by BMP4 is mediated by decreased expression of SETD1A and WDR82, two methyltransferase components of SETD1A-COMPASS. Down-regulation of these components decreases expression of key genes expressed in hNSCs, while ectopic expression via transfection dedifferentiates human astrocytes (HAs). These observations suggest that BMP4 influences NSC fate by regulating PTMs and altering chromatin structure.