Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
PO
Peter Ordentlich
Author with expertise in Role of Histone Deacetylases in Cellular Regulation
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(67% Open Access)
Cited by:
2,569
h-index:
32
/
i10-index:
51
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0
0

Entinostat Neutralizes Myeloid-Derived Suppressor Cells and Enhances the Antitumor Effect of PD-1 Inhibition in Murine Models of Lung and Renal Cell Carcinoma

Ashley Orillion et al.Jul 12, 2017
Abstract Purpose: Recent advances in immunotherapy highlight the antitumor effects of immune checkpoint inhibition despite a relatively limited subset of patients receiving clinical benefit. The selective class I histone deacetylase inhibitor entinostat has been reported to have immunomodulatory activity including targeting of immune suppressor cells in the tumor microenvironment. Thus, we decided to assess whether entinostat could enhance anti–PD-1 treatment and investigate those alterations in the immunosuppressive tumor microenvironment that contribute to the combined antitumor activity. Experimental Design: We utilized syngeneic mouse models of lung (LLC) and renal cell (RENCA) carcinoma and assessed immune correlates, tumor growth, and survival following treatment with entinostat (5 or 10 mg/kg, p.o.) and a PD-1 inhibitor (10 and 20 mg/kg, s.c.). Results: Entinostat enhanced the antitumor effect of PD-1 inhibition in two syngeneic mouse tumor models by reducing tumor growth and increasing survival. Entinostat inhibited the immunosuppressive function of both polymorphonuclear (PMN)- and monocytic-myeloid derived suppressor cell (M-MDSC) populations. Analysis of MDSC response to entinostat revealed significantly reduced arginase-1, iNOS, and COX-2 levels, suggesting potential mechanisms for the altered function. We also observed significant alterations in cytokine/chemokine release in vivo with a shift toward a tumor-suppressive microenvironment. Conclusions: Our results demonstrate that entinostat enhances the antitumor effect of PD-1 targeting through functional inhibition of MDSCs and a transition away from an immune-suppressive tumor microenvironment. These data provide a mechanistic rationale for the clinical testing and potential markers of response of this novel combination in solid tumor patients. Clin Cancer Res; 23(17); 5187–201. ©2017 AACR.
0
Citation310
0
Save
0

The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia

Ghayas Issa et al.Mar 15, 2023
Abstract Targeting critical epigenetic regulators reverses aberrant transcription in cancer, thereby restoring normal tissue function 1–3 . The interaction of menin with lysine methyltransferase 2A (KMT2A), an epigenetic regulator, is a dependence in acute leukaemia caused by either rearrangement of KMT2A or mutation of the nucleophosmin 1 gene ( NPM1 ) 4–6 . KMT2A rearrangements occur in up to 10% of acute leukaemias and have an adverse prognosis, whereas NPM1 mutations occur in up to 30%, forming the most common genetic alteration in acute myeloid leukaemia 7,8 . Here, we describe the results of the first-in-human phase 1 clinical trial investigating revumenib (SNDX-5613), a potent and selective oral inhibitor of the menin–KMT2A interaction, in patients with relapsed or refractory acute leukaemia (ClinicalTrials.gov, NCT04065399). We show that therapy with revumenib was associated with a low frequency of grade 3 or higher treatment-related adverse events and a 30% rate of complete remission or complete remission with partial haematologic recovery (CR/CRh) in the efficacy analysis population. Asymptomatic prolongation of the QT interval on electrocardiography was identified as the only dose-limiting toxicity. Remissions occurred in leukaemias refractory to multiple previous lines of therapy. We demonstrate clearance of residual disease using sensitive clinical assays and identify hallmarks of differentiation into normal haematopoietic cells, including differentiation syndrome. These data establish menin inhibition as a therapeutic strategy for susceptible acute leukaemia subtypes.
0
Citation212
0
Save