The role of temozolomide chemotherapy in newly diagnosed 1p/19q non-co-deleted anaplastic gliomas, which are associated with lower sensitivity to chemotherapy and worse prognosis than 1p/19q co-deleted tumours, is unclear. We assessed the use of radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide in adults with non-co-deleted anaplastic gliomas.This was a phase 3, randomised, open-label study with a 2 × 2 factorial design. Eligible patients were aged 18 years or older and had newly diagnosed non-co-deleted anaplastic glioma with WHO performance status scores of 0-2. The randomisation schedule was generated with the electronic EORTC web-based ORTA system. Patients were assigned in equal numbers (1:1:1:1), using the minimisation technique, to receive radiotherapy (59·4 Gy in 33 fractions of 1·8 Gy) alone or with adjuvant temozolomide (12 4-week cycles of 150-200 mg/m2 temozolomide given on days 1-5); or to receive radiotherapy with concurrent temozolomide 75 mg/m2 per day, with or without adjuvant temozolomide. The primary endpoint was overall survival adjusted for performance status score, age, 1p loss of heterozygosity, presence of oligodendroglial elements, and MGMT promoter methylation status, analysed by intention to treat. We did a planned interim analysis after 219 (41%) deaths had occurred to test the null hypothesis of no efficacy (threshold for rejection p<0·0084). This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00626990.At the time of the interim analysis, 745 (99%) of the planned 748 patients had been enrolled. The hazard ratio for overall survival with use of adjuvant temozolomide was 0·65 (99·145% CI 0·45-0·93). Overall survival at 5 years was 55·9% (95% CI 47·2-63·8) with and 44·1% (36·3-51·6) without adjuvant temozolomide. Grade 3-4 adverse events were seen in 8-12% of 549 patients assigned temozolomide, and were mainly haematological and reversible.Adjuvant temozolomide chemotherapy was associated with a significant survival benefit in patients with newly diagnosed non-co-deleted anaplastic glioma. Further analysis of the role of concurrent temozolomide treatment and molecular factors is needed.Schering Plough and MSD.

Abstract Somatic mutations in the isocitrate dehydrogenase genes IDH1 and IDH2 occur at high frequency in several tumour types. Even though these mutations are confined to distinct hotspots, we show that gliomas are the only tumour type with an exceptionally high percentage of IDH1 R132H mutations. This high prevalence is important as IDH1 R132H is presumed to be relatively poor at producing D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) whereas high concentrations of this oncometabolite are required to inhibit TET2 DNA demethylating enzymes. Indeed, patients harbouring IDH1 R132H mutated tumours have lower levels of genome-wide DNA-methylation, and an associated increased gene expression, compared to tumours with other IDH1/2 mutations (“non-R132H mutations”). This reduced methylation is seen in multiple tumour types and thus appears independent of site of origin. For 1p/19q non-codeleted glioma patients, we show that this difference is clinically relevant: in samples of the randomised phase III CATNON trial, patients harbouring non-R132H mutated tumours have better outcome (HR 0.41, 95% CI [0.24, 0.71], p=0.0013). Non-R132H mutated tumours also had a significantly lower proportion of tumours assigned to prognostically poor DNA-methylation classes (p<0.001). IDH mutation-type was independent in a multivariable model containing known clinical and molecular prognostic factors. To confirm these observations, we validated the prognostic effect of IDH mutation type on a large independent dataset. The observation that non-R132H mutated 1p/19q non-codeleted gliomas have a more favourable prognosis than their IDH1 R132H mutated counterpart is clinically relevant and should be taken into account for patient prognostication. Single sentence summary Astrocytoma patients with tumours harbouring IDH mutations other than p.R132H have increased DNA methylation levels and longer survival