RLR-mediated type I IFN production plays a pivotal role in elevating host immunity for viral clearance and cancer immune surveillance. Here, we report that glycolysis, which is inactivated during RLR activation, serves as a barrier to impede type I IFN production upon RLR activation. RLR-triggered MAVS-RIG-I recognition hijacks hexokinase binding to MAVS, leading to the impairment of hexokinase mitochondria localization and activation. Lactate serves as a key metabolite responsible for glycolysis-mediated RLR signaling inhibition by directly binding to MAVS transmembrane (TM) domain and preventing MAVS aggregation. Notably, lactate restoration reverses increased IFN production caused by lactate deficiency. Using pharmacological and genetic approaches, we show that lactate reduction by lactate dehydrogenase A (LDHA) inactivation heightens type I IFN production to protect mice from viral infection. Our study establishes a critical role of glycolysis-derived lactate in limiting RLR signaling and identifies MAVS as a direct sensor of lactate, which functions to connect energy metabolism and innate immunity.

Abstract Targeting dysregulated Ca 2+ signaling in cancer cells is an emerging chemotherapy approach. We previously reported that store-operated Ca 2+ entry (SOCE) blockers, such as RP4010, are promising antitumor drugs for esophageal cancer. As a tyrosine kinase inhibitor (TKI), afatinib received FDA approval to be used in targeted therapy for patients with EGFR mutation-positive cancers. While preclinical studies and clinical trials have shown that afatinib has benefits for esophageal cancer patients, it is not known whether combination of afatinib and RP4010 could achieve better anticancer effects. Since TKI can alter intracellular Ca 2+ dynamics through EGFR/phospholipase C-γ pathway, in this study, we evaluated the inhibitory effect of afatinib and RP4010 on intracellular Ca 2+ oscillations in esophageal cancer cells using both experimental and mathematical simulations. Our mathematical simulation of Ca 2+ oscillations could fit well with experimental data responding to aftinib or RP4010, separately or in combination. The results showed that combination of afatinib and RP4010 presented synergistic anticancer effect. This intracellular Ca 2+ dynamic-based mathematical simulation approach could be useful for a rapid and cost-effective evaluation of combined targeting therapy drugs.

Background Carcinosarcoma is a rare and highly aggressive biphasic malignant tumor. To date, no cases of primary intraspinal carcinosarcoma have been reported. Case presentation This study reports a case of a 36-year-old female with primary intra dural extramedullary carcinosarcoma. The patient underwent surgery at initial diagnosis, followed by two courses of radiotherapy due to residual tumor, as part of a comprehensive antitumor treatment. Despite good tumor control, she ultimately died of respiratory failure. Discussion This is the first reported case of primary intra dural extramedullary carcinosarcoma, detailing its imaging characteristics, pathological morphology, and treatment process. The tumor was responsive to radiotherapy. The rapid progression of intraspinal carcinosarcoma suggests it may be underdiagnosed or underreported, highlighting the need for more cases for clinical evaluation and treatment strategies.