Fry et al. report the first results from a human trial of a CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy providing evidence of efficacy in the treatment of pre–B cell acute lymphoblastic leukemia that is immunotherapy-naive or resistant to CD19-directed CAR T cells. Chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting CD19 mediate potent effects in relapsed and/or refractory pre–B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), but antigen loss is a frequent cause of resistance to CD19-targeted immunotherapy. CD22 is also expressed in most cases of B-ALL and is usually retained following CD19 loss. We report results from a phase 1 trial testing a new CD22-targeted CAR (CD22-CAR) in 21 children and adults, including 17 who were previously treated with CD19-directed immunotherapy. Dose-dependent antileukemic activity was observed, with complete remission obtained in 73% (11/15) of patients receiving ≥1 × 106 CD22-CAR T cells per kg body weight, including 5 of 5 patients with CD19dim or CD19− B-ALL. Median remission duration was 6 months. Relapses were associated with diminished CD22 site density that likely permitted CD22+ cell escape from killing by CD22-CAR T cells. These results are the first to establish the clinical activity of a CD22-CAR in B-ALL, including leukemia resistant to anti-CD19 immunotherapy, demonstrating potency against B-ALL comparable to that of CD19-CAR at biologically active doses. Our results also highlight the critical role played by antigen density in regulating CAR function.

PURPOSE Patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia who experience relapse after or are resistant to CD19-targeted immunotherapies have limited treatment options. Targeting CD22, an alternative B-cell antigen, represents an alternate strategy. We report outcomes on the largest patient cohort treated with CD22 chimeric antigen receptor (CAR) T cells. PATIENTS AND METHODS We conducted a single-center, phase I, 3 + 3 dose-escalation trial with a large expansion cohort that tested CD22-targeted CAR T cells for children and young adults with relapsed/refractory CD22+ malignancies. Primary objectives were to assess the safety, toxicity, and feasibility. Secondary objectives included efficacy, CD22 CAR T-cell persistence, and cytokine profiling. RESULTS Fifty-eight participants were infused; 51 (87.9%) after prior CD19-targeted therapy. Cytokine release syndrome occurred in 50 participants (86.2%) and was grade 1-2 in 45 (90%). Symptoms of neurotoxicity were minimal and transient. Hemophagocytic lymphohistiocytosis–like manifestations were seen in 19/58 (32.8%) of subjects, prompting utilization of anakinra. CD4/CD8 T-cell selection of the apheresis product improved CAR T-cell manufacturing feasibility as well as heightened inflammatory toxicities, leading to dose de-escalation. The complete remission rate was 70%. The median overall survival was 13.4 months (95% CI, 7.7 to 20.3 months). Among those who achieved a complete response, the median relapse-free survival was 6.0 months (95% CI, 4.1 to 6.5 months). Thirteen participants proceeded to stem-cell transplantation. CONCLUSION In the largest experience of CD22 CAR T-cells to our knowledge, we provide novel information on the impact of manufacturing changes on clinical outcomes and report on unique CD22 CAR T-cell toxicities and toxicity mitigation strategies. The remission induction rate supports further development of CD22 CAR T cells as a therapeutic option in patients resistant to CD19-targeted immunotherapy.

CD19 chimeric antigen receptor (CD19-CAR) T cells induce high response rates in children and young adults (CAYAs) with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), but relapse rates are high. The role for allogeneic hematopoietic stem-cell transplant (alloHSCT) following CD19-CAR T-cell therapy to improve long-term outcomes in CAYAs has not been examined.We conducted a phase I trial of autologous CD19.28ζ-CAR T cells in CAYAs with relapsed or refractory B-ALL. Response and long-term clinical outcomes were assessed in relation to disease and treatment variables.Fifty CAYAs with B-ALL were treated (median age, 13.5 years; range, 4.3-30.4). Thirty-one (62.0%) patients achieved a complete remission (CR), 28 (90.3%) of whom were minimal residual disease-negative by flow cytometry. Utilization of fludarabine/cyclophosphamide-based lymphodepletion was associated with improved CR rates (29/42, 69%) compared with non-fludarabine/cyclophosphamide-based lymphodepletion (2/8, 25%; P = .041). With median follow-up of 4.8 years, median overall survival was 10.5 months (95% CI, 6.3 to 29.2 months). Twenty-one of 28 (75.0%) patients achieving a minimal residual disease-negative CR proceeded to alloHSCT. For those proceeding to alloHSCT, median overall survival was 70.2 months (95% CI, 10.4 months to not estimable). The cumulative incidence of relapse after alloHSCT was 9.5% (95% CI, 1.5 to 26.8) at 24 months; 5-year EFS following alloHSCT was 61.9% (95% CI, 38.1 to 78.8).We provide the longest follow-up in CAYAs with B-ALL after CD19-CAR T-cell therapy reported to date and demonstrate that sequential therapy with CD19.28ζ-CAR T cells followed by alloHSCT can mediate durable disease control in a sizable fraction of CAYAs with relapsed or refractory B-ALL (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01593696).