Mutations in BRCA1 and BRCA2 confer a high risk of breast and ovarian cancer1, but account for only a small fraction of breast cancer susceptibility1,2. To find additional genes conferring susceptibility to breast cancer, we analyzed CHEK2 (also known as CHK2), which encodes a cell-cycle checkpoint kinase that is implicated in DNA repair processes involving BRCA1 and p53 (refs 3,4,5). We show that CHEK2*1100delC, a truncating variant that abrogates the kinase activity6, has a frequency of 1.1% in healthy individuals. However, this variant is present in 5.1% of individuals with breast cancer from 718 families that do not carry mutations in BRCA1 or BRCA2 (P = 0.00000003), including 13.5% of individuals from families with male breast cancer (P = 0.00015). We estimate that the CHEK2*1100delC variant results in an approximately twofold increase of breast cancer risk in women and a tenfold increase of risk in men. By contrast, the variant confers no increased cancer risk in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. This suggests that the biological mechanisms underlying the elevated risk of breast cancer in CHEK2 mutation carriers are already subverted in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations, which is consistent with participation of the encoded proteins in the same pathway.

Abstract Constitutive activation of the phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K) and RAS signaling pathways are important events in tumor formation. This is illustrated by the frequent genetic alteration of several key players from these pathways in a wide variety of human cancers. Here, we report a detailed sequence analysis of the PTEN, PIK3CA, KRAS, HRAS, NRAS, and BRAF genes in a collection of 40 human breast cancer cell lines. We identified a surprisingly large proportion of cell lines with mutations in the PI3K or RAS pathways (54% and 25%, respectively), with mutants for each of the six genes. The PIK3CA, KRAS, and BRAF mutation spectra of the breast cancer cell lines were similar to those of colorectal cancers. Unlike in colorectal cancers, however, mutational activation of the PI3K pathway was mutually exclusive with mutational activation of the RAS pathway in all but 1 of 30 mutant breast cancer cell lines (P = 0.001). These results suggest that there is a fine distinction between the signaling activators and downstream effectors of the oncogenic PI3K and RAS pathways in breast epithelium and those in other tissues. (Mol Cancer Res 2007;5(2):195–201)