Purpose Survival and progression of mature B-cell malignancies depend on signals from the B-cell antigen receptor, and Bruton tyrosine kinase (BTK) is a critical signaling kinase in this pathway. We evaluated ibrutinib (PCI-32765), a small-molecule irreversible inhibitor of BTK, in patients with B-cell malignancies. Patients and Methods Patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia received escalating oral doses of ibrutinib. Two schedules were evaluated: one, 28 days on, 7 days off; and two, once-daily continuous dosing. Occupancy of BTK by ibrutinib in peripheral blood was monitored using a fluorescent affinity probe. Dose escalation proceeded until either the maximum-tolerated dose (MTD) was achieved or, in the absence of MTD, until three dose levels above full BTK occupancy by ibrutinib. Response was evaluated every two cycles. Results Fifty-six patients with a variety of B-cell malignancies were treated over seven cohorts. Most adverse events were grade 1 and 2 in severity and self-limited. Dose-limiting events were not observed, even with prolonged dosing. Full occupancy of the BTK active site occurred at 2.5 mg/kg per day, and dose escalation continued to 12.5 mg/kg per day without reaching MTD. Pharmacokinetic data indicated rapid absorption and elimination, yet BTK occupancy was maintained for at least 24 hours, consistent with the irreversible mechanism. Objective response rate in 50 evaluable patients was 60%, including complete response of 16%. Median progression-free survival in all patients was 13.6 months. Conclusion Ibrutinib, a novel BTK-targeting inhibitor, is well tolerated, with substantial activity across B-cell histologies.

Key Points The complete response rate for first-line bendamustine/rituximab was statistically noninferior to R-CHOP or R-CVP in indolent NHL or MCL. The safety profile of bendamustine/rituximab is distinct from that of R-CHOP/R-CVP.

The BRIGHT study ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT00877006) was initiated to compare the efficacy and safety of bendamustine plus rituximab (BR) with either rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) or rituximab plus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CVP) for treatment-naive patients with indolent non-Hodgkin lymphoma or mantle-cell lymphoma. This publication provides long-term follow-up data.Patients were monitored for a minimum of 5 years after completion of study treatment for the time-to-event end points of progression-free survival (PFS), event-free survival, duration of response, and overall survival per investigator assessment. Data on the number of patients who received second-line anticancer treatment and the occurrence of other malignancies were also collected.The medians were not reached for any of the time-to event end points for either the BR or R-CHOP/R-CVP study treatment groups by study completion. PFS rates at 5 years were 65.5% in the BR treatment group and 55.8% in the R-CHOP/R-CVP group. The difference in PFS was considered significant with a hazard ratio of 0.61 (95% CI, 0.45 to 0.85; P = .0025). The hazard ratio for event-free survival and duration of response (P = .0020 and .0134, respectively) also favored the BR regimen over R-CHOP/R-CVP. However, no significant difference in overall survival was observed. The overall safety profiles of BR, R-CHOP, and R-CVP were as expected; no new safety data were collected during long-term follow-up. A higher number of secondary malignancies was noted in the BR treatment group.Overall, BR demonstrated better long-term disease control than R-CHOP/R-CVP and should be considered as a first-line treatment option for patients with indolent and mantle-cell lymphoma.