Importance There are limited efficacious treatments for Alzheimer disease. Objective To assess efficacy and adverse events of donanemab, an antibody designed to clear brain amyloid plaque. Design, Setting, and Participants Multicenter (277 medical research centers/hospitals in 8 countries), randomized, double-blind, placebo-controlled, 18-month phase 3 trial that enrolled 1736 participants with early symptomatic Alzheimer disease (mild cognitive impairment/mild dementia) with amyloid and low/medium or high tau pathology based on positron emission tomography imaging from June 2020 to November 2021 (last patient visit for primary outcome in April 2023). Interventions Participants were randomized in a 1:1 ratio to receive donanemab (n = 860) or placebo (n = 876) intravenously every 4 weeks for 72 weeks. Participants in the donanemab group were switched to receive placebo in a blinded manner if dose completion criteria were met. Main Outcomes and Measures The primary outcome was change in integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) score from baseline to 76 weeks (range, 0-144; lower scores indicate greater impairment). There were 24 gated outcomes (primary, secondary, and exploratory), including the secondary outcome of change in the sum of boxes of the Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB) score (range, 0-18; higher scores indicate greater impairment). Statistical testing allocated α of .04 to testing low/medium tau population outcomes, with the remainder (.01) for combined population outcomes. Results Among 1736 randomized participants (mean age, 73.0 years; 996 [57.4%] women; 1182 [68.1%] with low/medium tau pathology and 552 [31.8%] with high tau pathology), 1320 (76%) completed the trial. Of the 24 gated outcomes, 23 were statistically significant. The least-squares mean (LSM) change in iADRS score at 76 weeks was −6.02 (95% CI, −7.01 to −5.03) in the donanemab group and −9.27 (95% CI, −10.23 to −8.31) in the placebo group (difference, 3.25 [95% CI, 1.88-4.62]; P < .001) in the low/medium tau population and −10.2 (95% CI, −11.22 to −9.16) with donanemab and −13.1 (95% CI, −14.10 to −12.13) with placebo (difference, 2.92 [95% CI, 1.51-4.33]; P < .001) in the combined population. LSM change in CDR-SB score at 76 weeks was 1.20 (95% CI, 1.00-1.41) with donanemab and 1.88 (95% CI, 1.68-2.08) with placebo (difference, −0.67 [95% CI, −0.95 to −0.40]; P < .001) in the low/medium tau population and 1.72 (95% CI, 1.53-1.91) with donanemab and 2.42 (95% CI, 2.24-2.60) with placebo (difference, −0.7 [95% CI, −0.95 to −0.45]; P < .001) in the combined population. Amyloid-related imaging abnormalities of edema or effusion occurred in 205 participants (24.0%; 52 symptomatic) in the donanemab group and 18 (2.1%; 0 symptomatic during study) in the placebo group and infusion-related reactions occurred in 74 participants (8.7%) with donanemab and 4 (0.5%) with placebo. Three deaths in the donanemab group and 1 in the placebo group were considered treatment related. Conclusions and Relevance Among participants with early symptomatic Alzheimer disease and amyloid and tau pathology, donanemab significantly slowed clinical progression at 76 weeks in those with low/medium tau and in the combined low/medium and high tau pathology population. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04437511

Rationale: Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of acute lower respiratory tract infections and hospitalizations in infants worldwide. Known risk factors, however, incompletely explain the variability of RSV disease severity, especially among healthy children. We postulate that the severity of RSV infection is influenced by modulation of the host immune response by the local bacterial ecosystem.Objectives: To assess whether specific nasopharyngeal microbiota (clusters) are associated with distinct host transcriptome profiles and disease severity in children less than 2 years of age with RSV infection.Methods: We characterized the nasopharyngeal microbiota profiles of young children with mild and severe RSV disease and healthy children by 16S-rRNA sequencing. In parallel, using multivariable models, we analyzed whole-blood transcriptome profiles to study the relationship between microbial community composition, the RSV-induced host transcriptional response, and clinical disease severity.Measurements and Main Results: We identified five nasopharyngeal microbiota clusters characterized by enrichment of either Haemophilus influenzae, Streptococcus, Corynebacterium, Moraxella, or Staphylococcus aureus. RSV infection and RSV hospitalization were positively associated with H. influenzae and Streptococcus and negatively associated with S. aureus abundance, independent of age. Children with RSV showed overexpression of IFN-related genes, independent of the microbiota cluster. In addition, transcriptome profiles of children with RSV infection and H. influenzae– and Streptococcus-dominated microbiota were characterized by greater overexpression of genes linked to Toll-like receptor and by neutrophil and macrophage activation and signaling.Conclusions: Our data suggest that interactions between RSV and nasopharyngeal microbiota might modulate the host immune response, potentially affecting clinical disease severity.

Importance

 In young febrile infants, serious bacterial infections (SBIs), including urinary tract infections, bacteremia, and meningitis, may lead to dangerous complications. However, lumbar punctures and hospitalizations involve risks and costs. Clinical prediction rules using biomarkers beyond the white blood cell count (WBC) may accurately identify febrile infants at low risk for SBIs. 

Objective

 To derive and validate a prediction rule to identify febrile infants 60 days and younger at low risk for SBIs. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective, observational study between March 2011 and May 2013 at 26 emergency departments. Convenience sample of previously healthy febrile infants 60 days and younger who were evaluated for SBIs. Data were analyzed between April 2014 and April 2018. 

Exposures

 Clinical and laboratory data (blood and urine) including patient demographics, fever height and duration, clinical appearance, WBC, absolute neutrophil count (ANC), serum procalcitonin, and urinalysis. We derived and validated a prediction rule based on these variables using binary recursive partitioning analysis. 

Main Outcomes and Measures

 Serious bacterial infection, defined as urinary tract infection, bacteremia, or bacterial meningitis. 

Results

 We derived the prediction rule on a random sample of 908 infants and validated it on 913 infants (mean age was 36 days, 765 were girls [42%], 781 were white and non-Hispanic [43%], 366 were black [20%], and 535 were Hispanic [29%]). Serious bacterial infections were present in 170 of 1821 infants (9.3%), including 26 (1.4%) with bacteremia, 151 (8.3%) with urinary tract infections, and 10 (0.5%) with bacterial meningitis; 16 (0.9%) had concurrent SBIs. The prediction rule identified infants at low risk of SBI using a negative urinalysis result, an ANC of 4090/µL or less (to convert to ×10⁹per liter, multiply by 0.001), and serum procalcitonin of 1.71 ng/mL or less. In the validation cohort, the rule sensitivity was 97.7% (95% CI, 91.3-99.6), specificity was 60.0% (95% CI, 56.6-63.3), negative predictive value was 99.6% (95% CI, 98.4-99.9), and negative likelihood ratio was 0.04 (95% CI, 0.01-0.15). One infant with bacteremia and 2 infants with urinary tract infections were misclassified. No patients with bacterial meningitis were missed by the rule. The rule performance was nearly identical when the outcome was restricted to bacteremia and/or bacterial meningitis, missing the same infant with bacteremia. 

Conclusions and Relevance

 We derived and validated an accurate prediction rule to identify febrile infants 60 days and younger at low risk for SBIs using the urinalysis, ANC, and procalcitonin levels. Once further validated on an independent cohort, clinical application of the rule has the potential to decrease unnecessary lumbar punctures, antibiotic administration, and hospitalizations.

Importance

 Young febrile infants are at substantial risk of serious bacterial infections; however, the current culture-based diagnosis has limitations. Analysis of host expression patterns (“RNA biosignatures”) in response to infections may provide an alternative diagnostic approach. 

Objective

 To assess whether RNA biosignatures can distinguish febrile infants aged 60 days or younger with and without serious bacterial infections. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective observational study involving a convenience sample of febrile infants 60 days or younger evaluated for fever (temperature >38°C) in 22 emergency departments from December 2008 to December 2010 who underwent laboratory evaluations including blood cultures. A random sample of infants with and without bacterial infections was selected for RNA biosignature analysis. Afebrile healthy infants served as controls. Blood samples were collected for cultures and RNA biosignatures. Bioinformatics tools were applied to define RNA biosignatures to classify febrile infants by infection type. 

Exposure

 RNA biosignatures compared with cultures for discriminating febrile infants with and without bacterial infections and infants with bacteremia from those without bacterial infections. 

Main Outcomes and Measures

 Bacterial infection confirmed by culture. Performance of RNA biosignatures was compared with routine laboratory screening tests and Yale Observation Scale (YOS) scores. 

Results

 Of 1883 febrile infants (median age, 37 days; 55.7% boys), RNA biosignatures were measured in 279 randomly selected infants (89 with bacterial infections—including 32 with bacteremia and 190 without bacterial infections), and 19 afebrile healthy infants. Sixty-six classifier genes were identified that distinguished infants with and without bacterial infections in the test set with 87% (95% CI, 73%-95%) sensitivity and 89% (95% CI, 81%-93%) specificity. Ten classifier genes distinguished infants with bacteremia from those without bacterial infections in the test set with 94% (95% CI, 70%-100%) sensitivity and 95% (95% CI, 88%-98%) specificity. The incrementalCstatistic for the RNA biosignatures over the YOS score was 0.37 (95% CI, 0.30-0.43). 

Conclusions and Relevance

 In this preliminary study, RNA biosignatures were defined to distinguish febrile infants aged 60 days or younger with and without bacterial infections. Further research with larger populations is needed to refine and validate the estimates of test accuracy and to assess the clinical utility of RNA biosignatures in practice.

Abstract We used molecular testing to examine the causes of bloody diarrhea in a multicenter study of pediatric gastroenteritis. Pathogens typically associated with bloody diarrhea were detected in less than half of cases, and inappropriate antibiotic use was common, supporting the use of stool testing in patients with bloody diarrhea.