Neurourology and UrodynamicsVolume 37, Issue 7 p. 2271-2272 SOUNDING BOARD 6th International Consultation on Incontinence. Recommendations of the International Scientific Committee: EVALUATION AND TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE, PELVIC ORGAN PROLAPSE AND FAECAL INCONTINENCE Paul Abrams, Paul Abrams Bristol Urological Institute, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorKarl-Erik Andersson, Karl-Erik Andersson Division of Clinical Chemistry and Pharmacology, University of Lund, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorApostolos Apostolidis, Apostolos Apostolidis Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, GreeceSearch for more papers by this authorLori Birder, Lori Birder University of Pittsburgh, Pittsburgh, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorDonna Bliss, Donna Bliss University of Minnesota, Minneapolis, MinnesotaSearch for more papers by this authorLinda Brubaker, Linda Brubaker University of California San Diego, La Jolla, CaliforniaSearch for more papers by this authorLinda Cardozo, Linda Cardozo Kings College Hospital, London, U.K.Search for more papers by this authorDavid Castro-Diaz, David Castro-Diaz Hospital Universitario de Canarias. Universidad de La Laguna, Tenerife, SpainSearch for more papers by this authorP.R. O'Connell, P.R. O'Connell University College Dublin, Dublin, IrelandSearch for more papers by this authorAlan Cottenden, Alan Cottenden University College London, London, U.K.Search for more papers by this authorNikki Cotterill, Nikki Cotterill Bristol Urological Institute, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorDirk de Ridder, Dirk de Ridder Department of Urology, University Hospitals KU Leuven, Leuven, BelgiumSearch for more papers by this authorRoger Dmochowski, Roger Dmochowski Vanderbilt University, Nashville, TennesseeSearch for more papers by this authorChantal Dumoulin, Chantal Dumoulin University of Montreal, Montreal, QC, CanadaSearch for more papers by this authorMandy Fader, Mandy Fader University of Southampton, Southampton, U.K.Search for more papers by this authorChristopher Fry, Christopher Fry University of Bristol, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorHoward Goldman, Howard Goldman Glickman Urologic and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OhioSearch for more papers by this authorPhilip Hanno, Philip Hanno University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorYukio Homma, Yukio Homma Japanese Red Cross Medical Center, Tokyo, JapanSearch for more papers by this authorVik Khullar, Vik Khullar Imperial College London, London, U.K.Search for more papers by this authorChris Maher, Chris Maher University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorIan Milsom, Ian Milsom University of Gothenburg, Gothenburg, SwedenSearch for more papers by this authorDiane Newman, Diane Newman University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorRien J.M. Nijman, Rien J.M. Nijman Rijks Universiteit Groningen, Groningen, The NetherlandsSearch for more papers by this authorKevin Rademakers, Kevin Rademakers Maastricht University Medical Center, Maastricht, The NetherlandsSearch for more papers by this authorDudley Robinson, Dudley Robinson Kings College Hospital, London, U.K.Search for more papers by this authorPeter Rosier, Peter Rosier University Medical Center Utrecht, Utrecht, The NetherlandsSearch for more papers by this authorEric Rovner, Eric Rovner Medical University of South Carolina, Charleston, South CarolinaSearch for more papers by this authorStefano Salvatore, Stefano Salvatore IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, ItalySearch for more papers by this authorMasayuki Takeda, Masayuki Takeda University of Yamanashi, Yamanashi, JapanSearch for more papers by this authorAdrian Wagg, Adrian Wagg University of Alberta, Edmonton, Alberta, CanadaSearch for more papers by this authorTodd Wagner, Todd Wagner Stanford University, Menlo Park, CaliforniaSearch for more papers by this authorAlan Wein, Alan Wein University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorthe members of the committees, the members of the committees University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this author Paul Abrams, Paul Abrams Bristol Urological Institute, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorKarl-Erik Andersson, Karl-Erik Andersson Division of Clinical Chemistry and Pharmacology, University of Lund, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorApostolos Apostolidis, Apostolos Apostolidis Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, GreeceSearch for more papers by this authorLori Birder, Lori Birder University of Pittsburgh, Pittsburgh, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorDonna Bliss, Donna Bliss University of Minnesota, Minneapolis, MinnesotaSearch for more papers by this authorLinda Brubaker, Linda Brubaker University of California San Diego, La Jolla, CaliforniaSearch for more papers by this authorLinda Cardozo, Linda Cardozo Kings College Hospital, London, U.K.Search for more papers by this authorDavid Castro-Diaz, David Castro-Diaz Hospital Universitario de Canarias. Universidad de La Laguna, Tenerife, SpainSearch for more papers by this authorP.R. O'Connell, P.R. O'Connell University College Dublin, Dublin, IrelandSearch for more papers by this authorAlan Cottenden, Alan Cottenden University College London, London, U.K.Search for more papers by this authorNikki Cotterill, Nikki Cotterill Bristol Urological Institute, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorDirk de Ridder, Dirk de Ridder Department of Urology, University Hospitals KU Leuven, Leuven, BelgiumSearch for more papers by this authorRoger Dmochowski, Roger Dmochowski Vanderbilt University, Nashville, TennesseeSearch for more papers by this authorChantal Dumoulin, Chantal Dumoulin University of Montreal, Montreal, QC, CanadaSearch for more papers by this authorMandy Fader, Mandy Fader University of Southampton, Southampton, U.K.Search for more papers by this authorChristopher Fry, Christopher Fry University of Bristol, Bristol, U.K.Search for more papers by this authorHoward Goldman, Howard Goldman Glickman Urologic and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OhioSearch for more papers by this authorPhilip Hanno, Philip Hanno University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorYukio Homma, Yukio Homma Japanese Red Cross Medical Center, Tokyo, JapanSearch for more papers by this authorVik Khullar, Vik Khullar Imperial College London, London, U.K.Search for more papers by this authorChris Maher, Chris Maher University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorIan Milsom, Ian Milsom University of Gothenburg, Gothenburg, SwedenSearch for more papers by this authorDiane Newman, Diane Newman University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorRien J.M. Nijman, Rien J.M. Nijman Rijks Universiteit Groningen, Groningen, The NetherlandsSearch for more papers by this authorKevin Rademakers, Kevin Rademakers Maastricht University Medical Center, Maastricht, The NetherlandsSearch for more papers by this authorDudley Robinson, Dudley Robinson Kings College Hospital, London, U.K.Search for more papers by this authorPeter Rosier, Peter Rosier University Medical Center Utrecht, Utrecht, The NetherlandsSearch for more papers by this authorEric Rovner, Eric Rovner Medical University of South Carolina, Charleston, South CarolinaSearch for more papers by this authorStefano Salvatore, Stefano Salvatore IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, ItalySearch for more papers by this authorMasayuki Takeda, Masayuki Takeda University of Yamanashi, Yamanashi, JapanSearch for more papers by this authorAdrian Wagg, Adrian Wagg University of Alberta, Edmonton, Alberta, CanadaSearch for more papers by this authorTodd Wagner, Todd Wagner Stanford University, Menlo Park, CaliforniaSearch for more papers by this authorAlan Wein, Alan Wein University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorthe members of the committees, the members of the committees University of Pennsylvania, Philadelphia, PennsylvaniaSearch for more papers by this author First published: 14 August 2018 https://doi.org/10.1002/nau.23551Citations: 134 6th International Consultation on Incontinence Sponsored by International Consultation on Urological Diseases (ICUD) and the International Continence Society (ICS) Tokyo, Japan, September 12–14, 2016 [Correction added on 16 August, 2018, after first online publication: A correction has been made in affiliation.] AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article.Citing Literature Supporting Information Additional supporting information may be found in the online version of this article at the publisher's website. Filename Description nau23551-sup-0001-SuppData-S1.docx1.8 MB Supporting Data S1. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article. Volume37, Issue7September 2018Pages 2271-2272 RelatedInformation

Importance

 Immune-related adverse events (irAEs) have been associated with the efficacy of PD-1 (programmed cell death protein 1) inhibitors in patients with melanoma, but whether such an association exists for non–small-cell lung cancer (NSCLC) has remained unknown. 

Objective

 To evaluate the relation of irAEs to nivolumab efficacy in NSCLC. 

Design, Setting, and Participants

 In this study based on landmark and multivariable analyses, a total of 134 patients with advanced or recurrent NSCLC who were treated with nivolumab in the second-line setting or later between December 2015 and August 2016 were identified from a review of medical records from multiple institutions, including a university hospital and community hospitals. Data were updated as of December 31, 2016. 

Exposures

 The absence or presence of any irAE before the landmark date. 

Main Outcomes and Measures

 Kaplan-Meier curves of progression-free survival (PFS) according to the development of irAEs in 6-week landmark analysis were evaluated with the log-rank test as a preplanned primary objective. Overall survival (OS) was similarly evaluated. Multivariable analysis of both PFS and OS was performed with Cox proportional hazard regression models. 

Results

 In a cohort of 134 patients (median [range] age, 68 [33-85] years; 90 men [67%], 44 women [33%]), irAEs were observed in 69 of the 134 study patients (51%), including 12 patients (9%) with such events of grade 3 or 4, and 24 patients (18%) requiring systemic corticosteroid therapy. In 6-week landmark analysis, median PFS was 9.2 months (95% CI, 4.4 to not reached [NR]) and 4.8 months (95% CI, 3.0 to 7.5) (P = .04) whereas median OS was NR (95% CI, 12.3 to NR) and 11.1 months (95% CI, 9.6 to NR) (P = .01) for patients with or without irAEs, respectively. Multivariable analysis also revealed that irAEs were positively associated with survival outcome, with hazard ratios of 0.525 (95% CI, 0.287 to 0.937;P = .03) for PFS and 0.282 (95% CI, 0.101 to 0.667;P = .003) for OS. 

Conclusions and Relevance

 Development of irAEs was associated with survival outcome of nivolumab treatment in patients with advanced or recurrent NSCLC. Further studies are needed to confirm our findings.

Overactive bladder (OAB) is a common symptom syndrome with urgency, urinary frequency, and urgency incontinence. To collectively express OAB symptoms, we developed the overactive bladder symptom score (OABSS).Four symptoms--daytime frequency, nighttime frequency, urgency, and urgency incontinence--were scored. The weighing score was based on a secondary analysis of an epidemiologic database. Psychometric properties were examined in five patient groups: OAB (n = 83), asymptomatic controls (n = 34), stress incontinence (n = 29), benign prostatic hyperplasia (n = 28), and other diseases with urinary symptoms (n = 26).The maximal score was defined as 2, 3, 5, and 5 for daytime frequency, nighttime frequency, urgency, and urgency incontinence, respectively. The sum score (OABSS 0 to 15) was significantly greater in the patients with OAB (8.36) than in the other patient groups (1.82 to 5.14). The distribution of the OABSS showed a clear separation between those with OAB and asymptomatic controls. The OABSS correlated positively with the individual scores (Spearman's r = 0.10 to 0.78) and quality-of-life scores assessed by the King's Health Questionnaire (Spearman's r = 0.20 to 0.49). The weighted kappa coefficients were 0.804 to 1.0 for each symptom score and 0.861 for OABSS. The posttreatment reduction in the OABSS was consistent with the global impression of patients of the therapeutic efficacy.The OABSS, the sum score of four symptoms (daytime frequency, nighttime frequency, urgency, and urgency incontinence), has been developed and validated. OABSS may be a useful tool for research and clinical practice.

Cetuximab, an antibody directed against the epidermal growth factor receptor, is an effective clinical therapy for patients with colorectal, head and neck, and non-small cell lung cancer, particularly for those with KRAS and BRAF wild-type cancers. Treatment in all patients is limited eventually by the development of acquired resistance, but little is known about the underlying mechanism. Here, we show that activation of ERBB2 signaling in cell lines, either through ERBB2 amplification or through heregulin up-regulation, leads to persistent extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling and consequently to cetuximab resistance. Inhibition of ERBB2 or disruption of ERBB2/ERBB3 heterodimerization restores cetuximab sensitivity in vitro and in vivo. A subset of colorectal cancer patients who exhibit either de novo or acquired resistance to cetuximab-based therapy has ERBB2 amplification or high levels of circulating heregulin. Collectively, these findings identify two distinct resistance mechanisms, both of which promote aberrant ERBB2 signaling, that mediate cetuximab resistance. Moreover, these results suggest that ERBB2 inhibitors, in combination with cetuximab, represent a rational therapeutic strategy that should be assessed in patients with cetuximab-resistant cancers.

Transient receptor potential channels have recently been implicated in physiological functions in a urogenital system. In this study, we investigated the role of transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) channels in a stretch sensing mechanism in mouse primary urothelial cell cultures. The selective TRPV4 agonist, 4alpha-phorbol 12,13-didecanoate (4alpha-PDD) evoked Ca(2+) influx in wild-type (WT) urothelial cells, but not in TRPV4-deficient (TRPV4KO) cells. We established a cell-stretch system to investigate stretch-evoked changes in intracellular Ca(2+) concentration and ATP release. Stretch stimulation evoked intracellular Ca(2+) increases in a stretch speed- and distance-dependent manner in WT and TRPV4KO cells. In TRPV4KO urothelial cells, however, the intracellular Ca(2+) increase in response to stretch stimulation was significantly attenuated compared with that in WT cells. Stretch-evoked Ca(2+) increases in WT urothelium were partially reduced in the presence of ruthenium red, a broad TRP channel blocker, whereas that in TRPV4KO cells did not show such reduction. Potent ATP release occurred following stretch stimulation or 4alpha-PDD administration in WT urothelial cells, which was dramatically suppressed in TRPV4KO cells. Stretch-dependent ATP release was almost completely eliminated in the presence of ruthenium red or in the absence of extracellular Ca(2+). These results suggest that TRPV4 senses distension of the bladder urothelium, which is converted to an ATP signal in the micturition reflex pathway during urine storage.

IntroductionIn CheckMate 227, nivolumab plus ipilimumab prolonged overall survival (OS) versus chemotherapy in patients with tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) greater than or equal to 1% (primary end point) or less than 1% (prespecified descriptive analysis). We report results with minimum 4 years' follow-up.MethodsAdults with previously untreated stage IV or recurrent NSCLC were randomized (1:1:1) to nivolumab plus ipilimumab, nivolumab, or chemotherapy (PD-L1 ≥1%); or to nivolumab plus ipilimumab, nivolumab plus chemotherapy, or chemotherapy (PD-L1 <1%). Efficacy included OS and other measures. Safety included timing and management of immune-mediated adverse events (AEs). A post hoc analysis evaluated efficacy in patients who discontinued nivolumab plus ipilimumab due to treatment-related AEs (TRAEs).ResultsAfter 54.8 months' median follow-up, OS remained longer with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy in patients with PD-L1 greater than or equal to 1% (hazard ratio = 0.76; 95% confidence interval: 0.65–0.90) and PD-L1 less than 1% (0.64; 0.51–0.81); 4-year OS rate with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy was 29% versus 18% (PD-L1 ≥1%); and 24% versus 10% (PD-L1 <1%). Benefits were observed in both squamous and nonsquamous histologies. In a descriptive analysis, efficacy was improved with nivolumab plus ipilimumab relative to nivolumab (PD-L1 ≥1%) and nivolumab plus chemotherapy (PD-L1 <1%). Safety was consistent with previous reports. The most common immune-mediated AE with nivolumab plus ipilimumab, nivolumab, and nivolumab plus chemotherapy was rash; most immune-mediated AEs (except endocrine events) occurred within 6 months from start of treatment and resolved within 3 months after, mainly with systemic corticosteroids. Patients who discontinued nivolumab plus ipilimumab due to TRAEs had long-term OS benefits, as seen in the all randomized population.ConclusionsAt more than 4 years' minimum follow-up, with all patients off immunotherapy treatment for at least 2 years, first-line nivolumab plus ipilimumab continued to demonstrate durable long-term efficacy in patients with advanced NSCLC. No new safety signals were identified. Immune-mediated AEs occurred early and resolved quickly with guideline-based management. Discontinuation of nivolumab plus ipilimumab due to TRAEs did not have a negative impact on the long-term benefits seen in all randomized patients.