The polycystic ovary syndrome is a common cause of infertility. Clomiphene and insulin sensitizers are used alone and in combination to induce ovulation, but it is unknown whether one approach is superior.

We previously demonstrated that 17beta hydroxysteroid dehydrogenase type 2, the enzyme that inactivates estradiol to estrone, is expressed in luteal eutopic endometrium in response to progesterone but not in simultaneously biopsied peritoneal endometriotic tissue. This molecular evidence of progesterone resistance, together with the clinical observation of resistance of endometriosis to treatment with progestins, led us to determine the levels of progesterone receptor (PR) isoforms PR-A and PR-B in eutopic endometrial and extra-ovarian endometriotic tissues. It was proposed that progesterone action on target genes is mediated primarily by homodimers of PR-B, whereas the truncated variant PR-A acts as a repressor of PR-B function. Immunoprecipitation, followed by Western blot analysis, was performed to detect bands specific for PR-A and PR-B in paired samples of endometriotic and eutopic endometrial tissues simultaneously biopsed from 18 women undergoing laparoscopy during various phases of the menstrual cycle. PR-B was present in 17 of 18 eutopic endometrial samples, and its level increased in the preovulatory phase, as expected, whereas PR-A was detected in all samples (n = 18) with a similar, but less prominent, cyclic variation in its levels. In endometriotic samples, however, no detectable PR-B could be demonstrated, whereas PR-A was detected in all samples (n = 18), albeit in much lower levels and without any cyclic variation in contrast with the eutopic endometrium. Levels of PR-A and PR-B in endometriotic and eutopic endometrial tissues were determined and compared after normalization to total protein and estrogen receptor-alpha levels. Using RNase protection assay, we also demonstrated indirectly that only PR-A transcripts were present in endometriotic tissue samples (n = 8), whereas both PR-A and PR-B transcripts were readily detectable in all eutopic endometrial samples (n = 8). This was indicative that failure to detect PR-B protein in endometriotic tissues is due to the absence of PR-B transcripts. We conclude that progesterone resistance in endometriotic tissue from laboratory and clinical observations may be accounted for by the presence of the inhibitory PR isoform PR-A and the absence of the stimulatory isoform PR-B.

C19 steroids are converted to estrogens by aromatase P450 (P450arom). Aromatase expression in humans is regulated by use of tissue-specific promoters in the placenta (promoter I.1), adipose tissue (promoters I.4, I.3, and II), and gonads (promoter II). The use of each promoter gives rise to a population of P450arom messenger ribonucleic acid (mRNA) species with a unique untranslated 5'-terminus. Aromatase is not expressed in the endometrium of disease-free women. We demonstrated, however, the presence of P450arom mRNA in pelvic endometriotic implants and eutopic endometrial curettings of women with endometriosis. In the current report, aromatase activity and P450arom gene expression were investigated in cultured stromal cells derived from eutopic endometrium and ovarian endometriomas of women with pelvic endometriosis. We also investigated the hormonal regulation of aromatase expression and alternative promoter use in these cells. The effects of interleukin-1 beta (IL-1 beta), IL-2, IL-6, IL-11, oncostatin M, IL-15, tumor necrosis factor-alpha, PGE2, estradiol, R5020, dexamethasone, and dibutyryl cAMP (Bt2cAMP) on aromatase activity in endometriosis-derived stromal cells were assessed. We chose treatments with PGs and ILs because of the inflammatory nature of endometriosis. PGE2 stimulated aromatase activity in endometriosis-derived stromal cells by 19- to 44-fold (37-221 pmol/mg protein-4 h), whereas Bt2cAMP induction was 26- to 60-fold the baseline level. No stimulation was observed by estradiol or R5020 or by IL-1 beta, IL-2, IL-6, IL-11, IL-15, or TNF alpha in the presence or absence of glucocorticoids. A modest induction of aromatase activity (2-fold) was observed in dexamethasone- plus oncostatin M-treated cells. These changes in aromatase activity were accompanied by comparable changes in the levels of P450arom mRNA levels, determined by a quantitative reverse transcription-PCR method. Promoter-specific 5'-ends of P450arom transcripts in total RNA from endometriosis-derived stromal cells treated with PGE2 and Bt2cAMP were amplified employing a novel modified rapid amplification of cDNA5'-ends/Southern hybridization method using exon-specific oligonucleotide probes. The majority of P450arom transcripts in these cells contained the gonadal-type promoter II-specific sequences, whereas very few transcripts contained adipose-type promoter I.3- and I.4-specific sequences. PGE2 appears to be the most potent known stimulator of aromatase in endometriosis. Aromatase expression in PGE2-stimulated stromal cells of endometriosis is regulated primarily by the classically located promoter II, which, in turn, is regulated by cAMP. As PGE2 is known to increase intracellular cAMP levels, estrogen biosynthesis in endometriosis may be primarily regulated by PGE2 that is locally produced. Consequent local estrogen production may promote the growth of endometriotic implants.

Endometriosis is a chronic, estrogen-dependent condition that causes dysmenorrhea and pelvic pain. Elagolix, an oral, nonpeptide, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist, produced partial to nearly full estrogen suppression in previous studies.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common, highly heritable complex disorder of unknown aetiology characterized by hyperandrogenism, chronic anovulation and defects in glucose homeostasis. Increased luteinizing hormone relative to follicle-stimulating hormone secretion, insulin resistance and developmental exposure to androgens are hypothesized to play a causal role in PCOS. Here we map common genetic susceptibility loci in European ancestry women for the National Institutes of Health PCOS phenotype, which confers the highest risk for metabolic morbidities, as well as reproductive hormone levels. Three loci reach genome-wide significance in the case–control meta-analysis, two novel loci mapping to chr 8p23.1 and chr 11p14.1, and a chr 9q22.32 locus previously found in Chinese PCOS. The same chr 11p14.1 SNP, rs11031006, in the region of the follicle-stimulating hormone B polypeptide ( FSHB ) gene strongly associates with PCOS diagnosis and luteinizing hormone levels. These findings implicate neuroendocrine changes in disease pathogenesis.

Adrenocorticotropin (ACTH) and cortisol in plasma were measured weekly from early in gestation through delivery in five women whose pregnancies were normal. During the twelfth week of pregnancy, the concentration of ACTH in plasma of blood samples obtained between 0800 and 0900 hours was 23 ± 4.6 pg/ml (mean and SEM) and rose progressively to 59 ± 16 pg/ml at 37 weeks. The levels of ACTH in plasma were significantly lower throughout pregnancy than those found in nonpregnant women. During labor and delivery, ACTH levels rose strikingly to values of 301 ± 137 pg/ml. As pregnancy advanced, the concentration of cortisol in plasma increased progressively from 149 ± 34 ng/ml (mean and SEM) at 12 weeks to 352 ± 90 ng/ml at 26 weeks' gestation but changed minimally thereafter until labor commenced, during which values of 706 ± 148 ng/ml were achieved. ACTH and cortisol secretory patterns over a 24-hour period were also investigated in one subject during each trimester of pregnancy. Diurnal variations were observed that were qualitatively similar to those seen in nonpregnant women. From the results of these studies, we conclude that ACTH levels are suppressed in plasma of normal pregnant women but are higher in late pregnancy than in early pregnancy. The rise in plasma ACTH concentrations, as pregnancy advances, in spite of increasing levels of plasma cortisol, estrogen, and progesterone, is suggestive of the possibility that a source of ACTH exists that is not subject to negative feedback control, that the clearance of free cortisol increases as pregnancy advances, or that there is an alteration in the metabolism of the ACTH precursor protein produced by the pituitary and/or placenta.