The Ikaros gene encodes a family of early hematopoietic- and lymphocyte-restricted transcription factors. Mice homozygous for a germline mutation in the Ikaros DNA-binding domain lack not only T and B lymphocytes and natural killer cells but also their earliest defined progenitors. In contrast, the erythroid and myeloid lineages were intact in these mutant mice. We propose that Ikaros promotes differentiation of pluripotential hematopoietic stem cell(s) into the lymphocyte pathways. In the absence of a functional Ikaros gene, these stem cells are exclusively diverted into the erythroid and myeloid lineages.

The Ikaros gene family encodes zinc finger DNA-binding proteins essential for lineage determination and control of proliferation in the lymphoid system. Here, we report that, in the nucleus of a T cell, a major fraction of Ikaros and Aiolos proteins associate with the DNA-dependent ATPase Mi-2 and histone deacetylases, in a 2 MD complex. This Ikaros–NURD complex is active in chromatin remodeling and histone deacetylation. Upon T cell activation, Ikaros recruits Mi-2/HDAC to regions of heterochromatin. These studies reveal that Ikaros proteins are capable of targeting chromatin remodeling and deacetylation complexes in vivo. We propose that the restructuring of chromatin is a key aspect of Ikaros function in lymphocyte differentiation.

The Ikaros gene is essential for lymphoid lineage specification. As previously reported, mice homozygous for a mutation in the Ikaros DNA-binding domain fail to generate mature lymphocytes as well as their earliest described progenitors. In addition, our studies with mice heterozygous for this mutation establish the Ikaros gene as an essential regulator of T cell proliferation. Thymocytes display augmented TCR-mediated proliferative responses, and peripheral T cells are autoproliferative. A general lymphoproliferation precedes the T cell leukemia and lymphoma that rapidly develop in all heterozygotes. The first step toward leukemic transformation occurs within the maturing thymocyte population and is demarcated by clonal expansions and loss of the single Ikaros wild-type allele. From these studies, we propose that within developing and mature T lymphocytes, distinct thresholds of Ikaros activity are required to regulate proliferation. A decrease in Ikaros activity below the first threshold causes the rapid accumulation of T lymphoblasts, whereas a further decrease leads to neoplastic transformation.