Background

 There is substantial evidence that antidepressant medications treat moderate to severe depression effectively, but there is less data on cognitive therapy’s effects in this population. 

Objective

 To compare the efficacy in moderate to severe depression of antidepressant medications with cognitive therapy in a placebo-controlled trial. 

Design

 Random assignment to one of the following: 16 weeks of medications (n = 120), 16 weeks of cognitive therapy (n = 60), or 8 weeks of pill placebo (n = 60). 

Setting

 Research clinics at the University of Pennsylvania, Philadelphia, and Vanderbilt University, Nashville, Tenn. 

Patients

 Two hundred forty outpatients, aged 18 to 70 years, with moderate to severe major depressive disorder. 

Interventions

 Some study subjects received paroxetine, up to 50 mg daily, augmented by lithium carbonate or desipramine hydrochloride if necessary; others received individual cognitive therapy. 

Main Outcome Measure

 The Hamilton Depression Rating Scale provided continuous severity scores and allowed for designations of response and remission. 

Results

 At 8 weeks, response rates in medications (50%) and cognitive therapy (43%) groups were both superior to the placebo (25%) group. Analyses based on continuous scores at 8 weeks indicated an advantage for each of the active treatments over placebo, each with a medium effect size. The advantage was significant for medication relative to placebo, and at the level of a nonsignificant trend for cognitive therapy relative to placebo. At 16 weeks, response rates were 58% in each of the active conditions; remission rates were 46% for medication, 40% for cognitive therapy. Follow-up tests of a site × treatment interaction indicated a significant difference only at Vanderbilt University, where medications were superior to cognitive therapy. Site differences in patient characteristics and in the relative experience levels of the cognitive therapists each appear to have contributed to this interaction. 

Conclusion

 Cognitive therapy can be as effective as medications for the initial treatment of moderate to severe major depression, but this degree of effectiveness may depend on a high level of therapist experience or expertise.

Antidepressant medication prevents the return of depressive symptoms, but only as long as treatment is continued.To determine whether cognitive therapy (CT) has an enduring effect and to compare this effect against the effect produced by continued antidepressant medication.Patients who responded to CT in a randomized controlled trial were withdrawn from treatment and compared during a 12-month period with medication responders who had been randomly assigned to either continuation medication or placebo withdrawal. Patients who survived the continuation phase without relapse were withdrawn from all treatment and observed across a subsequent 12-month naturalistic follow-up.Outpatient clinics at the University of Pennsylvania and Vanderbilt University.A total of 104 patients responded to treatment (57.8% of those initially assigned) and were enrolled in the subsequent continuation phase; patients were initially selected to represent those with moderate to severe depression.Patients withdrawn from CT were allowed no more than 3 booster sessions during continuation; patients assigned to continuation medication were kept at full dosage levels.Relapse was defined as a return, for at least 2 weeks, of symptoms sufficient to meet the criteria for major depression or Hamilton Depression Rating Scale scores of 14 or higher during the continuation phase. Recurrence was defined in a comparable fashion during the subsequent naturalistic follow-up.Patients withdrawn from CT were significantly less likely to relapse during continuation than patients withdrawn from medications (30.8% vs 76.2%; P = .004), and no more likely to relapse than patients who kept taking continuation medication (30.8% vs 47.2%; P = .20). There were also indications that the effect of CT extends to the prevention of recurrence.Cognitive therapy has an enduring effect that extends beyond the end of treatment. It seems to be as effective as keeping patients on medication.

Objective: About one-third of patients with depression fail to achieve remission despite treatment with multiple antidepressants. This study compared the efficacy and safety of switching patients with treatment-resistant depression from an ineffective antidepressant to flexibly dosed esketamine nasal spray plus a newly initiated antidepressant or to a newly initiated antidepressant (active comparator) plus placebo nasal spray. Methods: This was a phase 3, double-blind, active-controlled, multicenter study conducted at 39 outpatient referral centers. The study enrolled adults with moderate to severe nonpsychotic depression and a history of nonresponse to at least two antidepressants in the current episode, with one antidepressant assessed prospectively. Confirmed nonresponders were randomly assigned to treatment with esketamine nasal spray (56 or 84 mg twice weekly) and an antidepressant or antidepressant and placebo nasal spray. The primary efficacy endpoint, change from baseline to day 28 in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score, was assessed by a mixed-effects model using repeated measures. Results: Of 435 patients screened, 227 underwent randomization and 197 completed the 28-day double-blind treatment phase. Change in MADRS score with esketamine plus antidepressant was significantly greater than with antidepressant plus placebo at day 28 (difference of least square means=−4.0, SE=1.69, 95% CI=−7.31, −0.64); likewise, clinically meaningful improvement was observed in the esketamine plus antidepressant arm at earlier time points. The five most common adverse events (dissociation, nausea, vertigo, dysgeusia, and dizziness) all were observed more frequently in the esketamine plus antidepressant arm than in the antidepressant plus placebo arm; 7% and 0.9% of patients in the respective treatment groups discontinued study drug because of an adverse event. Adverse events in the esketamine plus antidepressant arm generally appeared shortly after dosing and resolved by 1.5 hours after dosing. Conclusions: Current treatment options for treatment-resistant depression have considerable limitations in terms of efficacy and patient acceptability. Esketamine is expected to address an unmet medical need in this population through its novel mechanism of action and rapid onset of antidepressant efficacy. The study supports the efficacy and safety of esketamine nasal spray as a rapidly acting antidepressant for patients with treatment-resistant depression.

Anhedonia is a core feature of major depressive disorder (MDD), but the precise nature of anhedonic symptoms is unknown. Whereas anhedonia has traditionally been viewed as a deficit in the experience of pleasure, more recent evidence suggests that reduced anticipation and motivation may also be a core feature of this symptom. Here, we provide data from a study in MDD patients and healthy controls using a translational measure of reward motivation, the Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT or "effort"). This task offers subjects a series of trials where they may choose to expend more or less effort for the opportunity to win varying amounts of monetary rewards. We found that MDD patients were less willing to expend effort for rewards than controls. Additionally, we observed that patients were less able to effectively use information about magnitude and probability of rewards to guide their choice behavior. Finally, within the MDD patient group, duration of the current episode was a significant negative predictor of EEfRT task performance. These findings offer novel support for theoretical models proposing that anhedonia in MDD may reflect specific impairments in motivation and reward-based decision-making.

Treatment-resistant depression is a significant public health concern; drug switching or augmentation often produce limited results. The authors hypothesized that fluoxetine could be augmented with olanzapine to successfully treat resistant depression.An 8-week double-blind study was conducted with 28 patients who were diagnosed with recurrent, nonbipolar, treatment-resistant depression without psychotic features. Subjects were randomly assigned to one of three groups: olanzapine plus placebo, fluoxetine plus placebo, or olanzapine plus fluoxetine.Fluoxetine monotherapy produced minimal improvement on various scales that rate severity of depression. The benefits of olanzapine monotherapy were modest. Olanzapine plus fluoxetine produced significantly greater improvement than either monotherapy on one measure and significantly greater improvement than olanzapine monotherapy on the other measures after 1 week. There were no significant differences between treatment groups on extrapyramidal measures nor significant adverse drug interactions.Olanzapine plus fluoxetine demonstrated superior efficacy for treating resistant depression compared to either agent alone.

The etiology of major depression (MDD), a common and complex disorder, remains obscure. Gene expression profiling was conducted on post-mortem brain tissue samples from Brodmann Area 10 (BA10) in the prefrontal cortex from psychotropic drug-free persons with a history of MDD and age, gender, and post-mortem interval-matched normal controls (n=14 pairs of subjects). Microarray analysis was conducted using the Affymetrix Exon 1.0 ST arrays. A set of differential expression changes was determined by dual-fold change-probability criteria (∣average log ratios∣>0.585 [equivalent to a 1.5-fold difference in either direction], P<0.01), whereas molecular pathways of interest were evaluated using Gene Set Enrichment Analysis software. The results strongly implicate increased apoptotic stress in the samples from the MDD group. Three anti-apoptotic factors, Y-box-binding protein 1, caspase-1 dominant-negative inhibitor pseudo-ICE, and the putative apoptosis inhibitor FKGS2, were over-expressed. Gene set analysis suggested up-regulation of a variety of pro- and anti-inflammatory cytokines, including interleukin 1α (IL-1α), IL-2, IL-3, IL-5, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12A, IL-13, IL-15, IL-18, interferon gamma (IFNγ), and lymphotoxin α (TNF superfamily member 1). The genes showing reduced expression included metallothionein 1M (MT1M), a zinc-binding protein with a significant function in the modulation of oxidative stress. The results of this study indicate that post-mortem brain tissue samples from BA10, a region that is involved in reward-related behavior, show evidence of local inflammatory, apoptotic, and oxidative stress in MDD.

Context

 High neuroticism is a personality risk factor that reflects much of the genetic vulnerability to major depressive disorder (MDD), and low extraversion may increase risk as well. Both have been linked to the serotonin system. 

Objectives

 To test whether patients with MDD taking selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) report greater changes in neuroticism and extraversion than patients receiving inert placebo, and to examine the state effect hypothesis that self-reported personality change during SSRI treatment is merely a change of depression-related measurement bias. 

Design

 A placebo-controlled trial. 

Setting

 Research clinics. 

Patients

 Adult patients with moderate to severe MDD randomized to receive paroxetine (n = 120), placebo (n = 60), or cognitive therapy (n = 60). 

Outcome Measures

 NEO Five-Factor Inventory and Hamilton Rating Scale for Depression. 

Results

 Patients who took paroxetine reported greater personality change than placebo patients, even after controlling for depression improvement (neuroticism,P < .001; extraversion,P = .002). The advantage of paroxetine over placebo in antidepressant efficacy was no longer significant after controlling for change in neuroticism (P = .46) or extraversion (P = .14). Patients taking paroxetine reported 6.8 times as much change on neuroticism and 3.5 times as much change on extraversion as placebo patients matched for depression improvement. Although placebo patients exhibited substantial depression improvement (Hamilton Rating Scale for Depression score, −1.2 SD,P < .001), they reported little change on neuroticism (−0.18 SD,P = .08) or extraversion (0.08 SD,P = .50). Cognitive therapy produced greater personality change than placebo (P ≤ .01); but its advantage on neuroticism was no longer significant after controlling for depression (P = .14). Neuroticism reduction during treatment predicted lower relapse rates among paroxetine responders (P = .003) but not among cognitive therapy responders (P = .86). 

Conclusions

 Paroxetine appears to have a specific pharmacological effect on personality that is distinct from its effect on depression. If replicated, this pattern would disconfirm the state effect hypothesis and instead support the notion that SSRIs' effects on personality go beyond and perhaps contribute to their antidepressant effects.

Two antidepressant medication combinations were compared with selective serotonin reuptake inhibitor monotherapy to determine whether either combination produced a higher remission rate in first-step acute-phase (12 weeks) and long-term (7 months) treatment.The single-blind, prospective, randomized trial enrolled 665 outpatients at six primary and nine psychiatric care sites. Participants had at least moderately severe nonpsychotic chronic and/or recurrent major depressive disorder. Escitalopram (up to 20 mg/day) plus placebo, sustained-release bupropion (up to 400 mg/day) plus escitalopram (up to 20 mg/day), or extended-release venlafaxine (up to 300 mg/day) plus mirtazapine (up to 45 mg/day) was delivered (1:1:1 ratio) by using measurement-based care. The primary outcome was remission, defined as ratings of less than 8 and less than 6 on the last two consecutive applications of the 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology--Self-Report. Secondary outcomes included side effect burden, adverse events, quality of life, functioning, and attrition.Remission and response rates and most secondary outcomes were not different among treatment groups at 12 weeks. The remission rates were 38.8% for escitalopram-placebo, 38.9% for bupropion-escitalopram, and 37.7% for venlafaxine-mirtazapine, and the response rates were 51.6%-52.4%. The mean number of worsening adverse events was higher for venlafaxine-mirtazapine (5.7) than for escitalopram-placebo (4.7). At 7 months, remission rates (41.8%-46.6%), response rates (57.4%-59.4%), and most secondary outcomes were not significantly different.Neither medication combination outperformed monotherapy. The combination of extended-release venlafaxine plus mirtazapine may have a greater risk of adverse events.

A recent randomized controlled trial found nearly equivalent response rates for antidepressant medications and cognitive therapy in a sample of moderate to severely depressed outpatients. In this article, the authors seek to identify the variables that were associated with response across both treatments as well as variables that predicted superior response in one treatment over the other. The sample consisted of 180 depressed outpatients: 60 of whom were randomly assigned to cognitive therapy; 120 were assigned to antidepressant medications. Treatment was provided for 16 weeks. Chronic depression, older age, and lower intelligence each predicted relatively poor response across both treatments. Three prescriptive variables-marriage, unemployment, and having experienced a greater number of recent life events-were identified, and each predicted superior response to cognitive therapy relative to antidepressant medications. Thus, 6 markers of treatment outcome were identified, each of which might be expected to carry considerable clinical utility. The 3 prognostic variables identify subgroups that might benefit from alternative treatment strategies; the 3 prescriptive variables identify groups who appear to respond particularly well to cognitive therapy.

Abstract Background Esketamine nasal spray (ESK) is approved, in conjunction with an oral antidepressant, for the treatment of treatment-resistant depression in adults and for the treatment of depressive symptoms in adults with major depressive disorder with acute suicidal ideation or behavior. No adverse events (AEs) of respiratory depression were reported in ESK phase 3 clinical trials; however, postmarketing incidents of respiratory depression associated with ESK use have been observed. Methods The Janssen Global Medical Safety (GMS) database was reviewed for cases meeting criteria for respiratory depression with ESK using 47 months of postapproval data, based on the Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) preferred term (PT) acute central respiratory depression (broad). FAERS, EudraVigilance, and literature searches were performed to identify reports of respiratory depression related to ESK use. Results Fifty cases, representing 50 patients, in the GMS database met the case definition for respiratory depression; 8 of these had a stronger association with ESK use. The MedDRA PT hypopnea met the threshold for disproportionality with ESK in FAERS. The MedDRA PTs asphyxia, oxygen saturation decreased, respiratory depression, and apnea, met the threshold for disproportionality with ESK in EudraVigilance. Conclusion Despite extensive soliciting of AEs for ESK with the US Risk Evaluation and Mitigation Strategy program, respiratory depression is infrequently observed with ESK treatment in the postmarketing setting (estimated incidence: 1 case per 20,000 treatment sessions). Symptoms are manageable and resolve with minor supportive measures. Monitoring for symptoms of respiratory depression, including pulse oximetry, is recommended within the postdose observation period.