Suicide rates have been rising in the US over the last 2 decades.The latest data available (2018) show the highest age-adjusted suicide rate in the US since 1941. 1 It is within this context that coronavirus disease 2019 (COVID-19) struck the US.Concerning disease models have led to historic and unprecedented public health actions to curb the spread of the virus.Remarkable social distancing interventions have been implemented to fundamentally reduce human contact.While these steps are expected to reduce the rate of new infections, the potential for adverse outcomes on suicide risk is high.Actions could be taken to mitigate potential unintended consequences on suicide prevention efforts, which also represent a national public health priority.

Background:  Reduced brain insulin signaling and low CSF-to-plasma insulin ratios have been observed in patients with Alzheimer disease (AD). Furthermore, intracerebroventricular or IV insulin administration improve memory, alter evoked potentials, and modulate neurotransmitters, possibly by augmenting low brain levels. After intranasal administration, insulin-like peptides follow extracellular pathways to the brain within 15 minutes. Objective:  We tested the hypothesis that daily intranasal insulin treatment would facilitate cognition in patients with early AD or its prodrome, amnestic mild cognitive impairment (MCI). The proportion of verbal information retained after a delay period was the planned primary outcome measure. Secondary outcome measures included attention, caregiver rating of functional status, and plasma levels of insulin, glucose, β-amyloid, and cortisol. Methods:  Twenty-five participants were randomly assigned to receive either placebo (n = 12) or 20 IU BID intranasal insulin treatment (n = 13) using an electronic atomizer, and 24 participants completed the study. Participants, caregivers, and all clinical evaluators were blinded to treatment assignment. Cognitive measures and blood were obtained at baseline and after 21 days of treatment. Results:  Fasting plasma glucose and insulin were unchanged with treatment. The insulin-treated group retained more verbal information after a delay compared with the placebo-assigned group (p = 0.0374). Insulin-treated subjects also showed improved attention (p = 0.0108) and functional status (p = 0.0410). Insulin treatment raised fasting plasma concentrations of the short form of the β-amyloid peptide (Aβ40; p = 0.0471) without affecting the longer isoform (Aβ42), resulting in an increased Aβ40/42 ratio (p = 0.0207). Conclusions:  The results of this pilot study support further investigation of the benefits of intranasal insulin for patients with Alzheimer disease, and suggest that intranasal peptide administration may be a novel approach to the treatment of neurodegenerative disorders.

Raising insulin acutely in the periphery and in brain improves verbal memory. Intranasal insulin administration, which raises insulin acutely in the CNS without raising plasma insulin levels, provides an opportunity to determine whether these effects are mediated by central insulin or peripheral processes. Based on prior research with intravenous insulin, we predicted that the treatment response would differ between subjects with (ɛ4+) and without (ɛ4−) the APOE-ɛ4 allele. On separate mornings, 26 memory-impaired subjects (13 with early Alzheimer's disease and 13 with amnestic mild cognitive impairment) and 35 normal controls each underwent three intranasal treatment conditions consisting of saline (placebo) or insulin (20 or 40 IU). Cognition was tested 15 min post-treatment, and blood was acquired at baseline and 45 min after treatment. Intranasal insulin treatment did not change plasma insulin or glucose levels. Insulin treatment facilitated recall on two measures of verbal memory in memory-impaired ɛ4− adults. These effects were stronger for memory-impaired ɛ4− subjects than for memory-impaired ɛ4+ subjects and normal adults. Unexpectedly, memory-impaired ɛ4+ subjects showed poorer recall following insulin administration on one test of memory. These findings suggest that intranasal insulin administration may have therapeutic benefit without the risk of peripheral hypoglycemia and provide further evidence for apolipoprotein E (APOE) related differences in insulin metabolism.

Insulin resistance (impaired insulin action) has been associated with Alzheimer disease (AD) and memory impairment, independent of AD. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) agonists improve insulin sensitivity and regulate in-vitro processing of the amyloid precursor protein (APP). Authors evaluated the effects of the PPAR-gamma agonist rosiglitazone on cognition and plasma levels of the APP derivative beta-amyloid (Abeta) in humans.In a placebo-controlled, double-blind, parallel-group pilot study, 30 subjects with mild AD or amnestic mild cognitive impairment were randomized to a 6-month course of rosiglitazone (4 mg daily; N = 20) or placebo (N = 10). Primary endpoints were cognitive performance and plasma Abeta levels.Relative to the placebo group, subjects receiving rosiglitazone exhibited better delayed recall (at Months 4 and 6) and selective attention (Month 6). At Month 6, plasma Abeta levels were unchanged from baseline for subjects receiving rosiglitazone but declined for subjects receiving placebo, consistent with recent reports that plasma Abeta42 decreases with progression of AD.Findings provide preliminary support that rosiglitazone may offer a novel strategy for the treatment of cognitive decline associated with AD. Future confirmation in a larger study is needed to fully demonstrate rosiglitazone's therapeutic potential.

Intranasal insulin administration raises central nervous system (CNS) insulin levels in humans and acutely facilitates verbal memory in patients with Alzheimer's disease (AD), an effect that may differ by APOE genotype. The purpose of this study was to examine the cognitive dose response curves for intranasal insulin administration, and determine whether the effects of insulin differ between participants with (epsilon4+) and without (epsilon4-) the APOE- epsilon4 allele. On separate mornings, 33 memory-impaired adults with AD or amnestic mild cognitive impairment and 59 normal adults each underwent five intranasal treatment conditions consisting of insulin (10, 20, 40, or 60 IU) or placebo. Cognition was tested 15-minutes post-treatment, and blood was acquired at baseline and 45-minutes post-treatment. Plasma insulin and glucose levels were unaffected by treatment. Insulin administration facilitated recall on two measures of verbal memory in memory-impaired epsilon4- adults, with performance generally peaking at 20 IU. In contrast, memory-impaired epsilon4+ subjects demonstrated a relative decline in verbal memory. Insulin also differentially modulated plasma amyloid-beta for memory-impaired subjects and normal controls, effects that again differed by APOE genotype. These findings suggest that groups with different genetic risks for AD may show differential dose-response curves following intranasal insulin administration.

Glucose is the brain’s principal energy substrate. In Alzheimer’s disease (AD), there appears to be a pathological decrease in the brain’s ability to use glucose. Neurobiological evidence suggests that ketone bodies are an effective alternative energy substrate for the brain. Elevation of plasma ketone body levels through an oral dose of medium chain triglycerides (MCTs) may improve cognitive functioning in older adults with memory disorders. On separate days, 20 subjects with AD or mild cognitive impairment consumed a drink containing emulsified MCTs or placebo. Significant increases in levels of the ketone body β-hydroxybutyrate (β-OHB) were observed 90 min after treatment (P=0.007) when cognitive tests were administered. β-OHB elevations were moderated by apolipoprotein E (APOE) genotype (P=0.036). For ε4+ subjects, β-OHB levels continued to rise between the 90 and 120 min blood draws in the treatment condition, while the β-OHB levels of ε4− subjects held constant (P<0.009). On cognitive testing, MCT treatment facilitated performance on the Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) for ε4− subjects, but not for ε4+ subjects (P=0.04). Higher ketone values were associated with greater improvement in paragraph recall with MCT treatment relative to placebo across all subjects (P=0.02). Additional research is warranted to determine the therapeutic benefits of MCTs for patients with AD and how APOE-ε4 status may mediate β-OHB efficacy.

Abstract This study examined the mental health impact of reported direct and indirect killing among 2,797 U.S. soldiers returning from Operation Iraqi Freedom. Data were collected as part of a postdeployment screening program at a large Army medical facility. Overall, 40% of soldiers reported killing or being responsible for killing during their deployment. Even after controlling for combat exposure, killing was a significant predictor of posttraumatic disorder (PTSD) symptoms, alcohol abuse, anger, and relationship problems. Military personnel returning from modern deployments are at risk of adverse mental health conditions and related psychosocial functioning related to killing in war. Mental health assessment and treatment should address reactions to killing to optimize readjustment following deployment.

A pressing question in military suicide prevention research is whether deployment in support of Operation Enduring Freedom or Operation Iraqi Freedom relates to suicide risk. Prior smaller studies report differing results and often have not included suicides that occurred after separation from military service.To examine the association between deployment and suicide among all 3.9 million US military personnel who served during Operation Enduring Freedom or Operation Iraqi Freedom, including suicides that occurred after separation.This retrospective cohort design used administrative data to identify dates of deployment for all service members (October 7, 2001, to December 31, 2007) and suicide data (October 7, 2001, to December 31, 2009) to estimate rates of suicide-specific mortality. Hazard ratios were estimated from time-dependent Cox proportional hazards regression models to compare deployed service members with those who did not deploy.Suicide mortality from the Department of Defense Medical Mortality Registry and the National Death Index.Deployment was not associated with the rate of suicide (hazard ratio, 0.96; 99% CI, 0.87-1.05). There was an increased rate of suicide associated with separation from military service (hazard ratio, 1.63; 99% CI, 1.50-1.77), regardless of whether service members had deployed or not. Rates of suicide were also elevated for service members who separated with less than 4 years of military service or who did not separate with an honorable discharge.Findings do not support an association between deployment and suicide mortality in this cohort. Early military separation (<4 years) and discharge that is not honorable were suicide risk factors.

Prolonged exposure (PE) is an evidence-based psychotherapy for posttraumatic stress disorder (PTSD) but there is limited research with active-duty military populations. Virtual reality exposure (VRE) has shown promise but randomized trials are needed to evaluate efficacy relative to existing standards of care. This study evaluated the efficacy of VRE and PE for active duty soldiers with PTSD from deployments to Iraq and Afghanistan.Active-duty soldiers (N = 162) were randomized to 10-sessions of PE, VRE, or a minimal attention waitlist (WL). Blinded assessors evaluated symptoms at baseline, halfway through treatment, at posttreatment, and at 3- and 6-month follow-ups using the Clinician Administered PTSD Scale (CAPS).Intent-to-treat analyses found that both PE and VRE resulted in significant reductions in PTSD symptoms relative to those in the WL. The majority of patients demonstrated reliable change in PTSD symptoms. There was no difference between PE and VRE regarding treatment drop out before completing 10 sessions (44 and 41% for VRE and PE, respectively). Contrary to hypotheses, analyses at posttreatment did not show that VRE was superior to PE. Post hoc analyses found that PE resulted in significantly greater symptom reductions than VRE at 3- and 6-month follow-up. Both treatments significantly reduced self-reported stigma.PE is an efficacious treatment for active-duty Army soldiers with PTSD from deployments to Iraq or Afghanistan. Results extend previous evidence supporting the efficacy of PE to active-duty military personnel and raise important questions for future research on VRE. (PsycINFO Database Record