Background — We sought to determine the degree to which B-type natriuretic peptide (BNP) adds to clinical judgment in the diagnosis of congestive heart failure (CHF). Methods and Results — The Breathing Not Properly Multinational Study was a prospective diagnostic test evaluation study conducted in 7 centers. Of 1586 participants who presented with acute dyspnea, 1538 (97%) had clinical certainty of CHF determined by the attending physician in the emergency department. Participants underwent routine care and had BNP measured in a blinded fashion. The reference standard for CHF was adjudicated by 2 independent cardiologists, also blinded to BNP results. The final diagnosis was CHF in 722 (47%) participants. At an 80% cutoff level of certainty of CHF, clinical judgment had a sensitivity of 49% and specificity of 96%. At 100 pg/mL, BNP had a sensitivity of 90% and specificity of 73%. In determining the correct diagnosis (CHF versus no CHF), adding BNP to clinical judgment would have enhanced diagnostic accuracy from 74% to 81%. In those participants with an intermediate (21% to 79%) probability of CHF, BNP at a cutoff of 100 pg/mL correctly classified 74% of the cases. The areas under the receiver operating characteristic curve were 0.86 (95% CI 0.84 to 0.88), 0.90 (95% CI 0.88 to 0.91), and 0.93 (95% CI 0.92 to 0.94) for clinical judgment, for BNP at a cutoff of 100 pg/mL, and for the 2 in combination, respectively ( P <0.0001 for all pairwise comparisons). Conclusions — The evaluation of acute dyspnea would be improved with the addition of BNP testing to clinical judgment in the emergency department.

Background: Both B-type natriuretic peptide (BNP) and renal function are prognostic indicators of survival in patients with congestive heart failure (CHF). However, relationships between BNP, renal function, and heart failure as an emergency diagnosis are unknown. Methods: The Breathing Not Properly Multinational Study was a prospectively designed diagnostic test evaluation study conducted in seven centers. Of 1,586 participants who presented with acute dyspnea, 1,452 patients (91.6%) had both BNP level and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) available. Patients with an eGFR less than 15 mL/min/1.73 m2 and those on dialysis therapy were excluded. The final diagnosis was adjudicated by two independent cardiologists who were blinded to BNP results. Results: The final diagnosis was CHF in 715 patients (49.2%). Raw and log-log transformed correlations between BNP and eGFR values were r = −0.19 and r = −0.17 for those with CHF and r = −0.20 and r = −0.31 for those without CHF (both P < 0.0001 for r ≠ 0). Mean BNP levels were 561.6 pg/mL (162.3 fmol/mL), 647.5 pg/mL (187.1 fmol/mL), 745.6 pg/mL (215.5 fmol/mL), and 850.7 pg/mL (245.8 fmol/mL) for those with CHF and 85.4 pg/mL (24.7 fmol/mL), 131.7 pg/mL (38.1 fmol/mL), 297.2 pg/mL (85.9 fmol/mL), and 285.0 pg/mL (82.3 fmol/mL) for those without CHF in eGFR categories of 90 or greater, 89 to 60, 59 to 30, and less than 30 mL/min/1.73 m2, respectively. The area under the receiver operating characteristic curve and optimum cut points for BNP were 0.91 and 70.7 pg/mL (20.4 fmol/mL), 0.90 and 104.3 pg/mL (30.1 fmol/mL), 0.81 and 201.2 pg/mL (58.1 fmol/mL), and 0.86 and 225.0 pg/mL (65.0 fmol/mL) for the eGFR categories of 90 or greater, 89 to 60, 59 to 30, and less than 30 mL/min/1.73 m2, respectively. Conclusion: Renal function correlates weakly with BNP and influences the optimal cut point for BNP, particularly in those with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2. Am J Kidney Dis 41:571-579. © 2003 by the National Kidney Foundation, Inc.

Patients with heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF) have a high burden of symptoms and functional limitations, and have a poor quality of life. By targeting cardiometabolic abmormalities, sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors may improve these impairments. In this multicenter, randomized trial of patients with HFpEF (NCT03030235), we evaluated whether the SGLT2 inhibitor dapagliflozin improves the primary endpoint of Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CS), a measure of heart failure-related health status, at 12 weeks after treatment initiation. Secondary endpoints included the 6-minute walk test (6MWT), KCCQ Overall Summary Score (KCCQ-OS), clinically meaningful changes in KCCQ-CS and -OS, and changes in weight, natriuretic peptides, glycated hemoglobin and systolic blood pressure. In total, 324 patients were randomized to dapagliflozin or placebo. Dapagliflozin improved KCCQ-CS (effect size, 5.8 points (95% confidence interval (CI) 2.3-9.2, P = 0.001), meeting the predefined primary endpoint, due to improvements in both KCCQ total symptom score (KCCQ-TS) (5.8 points (95% CI 2.0-9.6, P = 0.003)) and physical limitations scores (5.3 points (95% CI 0.7-10.0, P = 0.026)). Dapagliflozin also improved 6MWT (mean effect size of 20.1 m (95% CI 5.6-34.7, P = 0.007)), KCCQ-OS (4.5 points (95% CI 1.1-7.8, P = 0.009)), proportion of participants with 5-point or greater improvements in KCCQ-OS (odds ratio (OR) = 1.73 (95% CI 1.05-2.85, P = 0.03)) and reduced weight (mean effect size, 0.72 kg (95% CI 0.01-1.42, P = 0.046)). There were no significant differences in other secondary endpoints. Adverse events were similar between dapagliflozin and placebo (44 (27.2%) versus 38 (23.5%) patients, respectively). These results indicate that 12 weeks of dapagliflozin treatment significantly improved patient-reported symptoms, physical limitations and exercise function and was well tolerated in chronic HFpEF.

Outcome trials in patients with type 2 diabetes mellitus have demonstrated reduced hospitalizations for heart failure (HF) with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors. However, few of these patients had HF, and those that did were not well-characterized. Thus, the effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with established HF with reduced ejection fraction, including those with and without type 2 diabetes mellitus, remain unknown.DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction) was an investigator-initiated, multi-center, randomized controlled trial of HF patients with left ventricular ejection fraction ≤40%, New York Heart Association (NYHA) class II-III, estimated glomerular filtration rate ≥30 mL/min/1.73m2, and elevated natriuretic peptides. In total, 263 patients were randomized to dapagliflozin 10 mg daily or placebo for 12 weeks. Dual primary outcomes were (1) mean NT-proBNP (N-terminal pro b-type natriuretic peptide) and (2) proportion of patients with ≥5-point increase in HF disease-specific health status on the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire overall summary score, or a ≥20% decrease in NT-proBNP.Patient characteristics reflected stable, chronic HF with reduced ejection fraction with high use of optimal medical therapy. There was no significant difference in average 6- and 12-week adjusted NT-proBNP with dapagliflozin versus placebo (1133 pg/dL (95% CI 1036-1238) vs 1191 pg/dL (95% CI 1089-1304), P=0.43). For the second dual-primary outcome of a meaningful improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire overall summary score or NT-proBNP, 61.5% of dapagliflozin-treated patients met this end point versus 50.4% with placebo (adjusted OR 1.8, 95% CI 1.03-3.06, nominal P=0.039). This was attributable to both higher proportions of patients with ≥5-point improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire overall summary score (42.9 vs 32.5%, adjusted OR 1.73, 95% CI 0.98-3.05), and ≥20% reduction in NT-proBNP (44.0 vs 29.4%, adjusted OR 1.9, 95% CI 1.1-3.3) by 12 weeks. Results were consistent among patients with or without type 2 diabetes mellitus, and other prespecified subgroups (all P values for interaction=NS).In patients with heart failure and reduced ejection fraction, use of dapagliflozin over 12 weeks did not affect mean NT-proBNP but increased the proportion of patients experiencing clinically meaningful improvements in HF-related health status or natriuretic peptides. Benefits of dapagliflozin on clinically meaningful HF measures appear to extend to patients without type 2 diabetes mellitus.URL: https://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT02653482.

Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2 inhibitors) prevent heart failure (HF) hospitalizations in patients with type 2 diabetes and improve outcomes in those with HF and reduced ejection fraction, regardless of type 2 diabetes. Mechanisms of HF benefits remain unclear, and the effects of SGLT2 inhibitor on hemodynamics (filling pressures) are not known. The EMBRACE-HF trial (Empagliflozin Evaluation by Measuring Impact on Hemodynamics in Patients With Heart Failure) was designed to address this knowledge gap.EMBRACE-HF is an investigator-initiated, randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. From July 2017 to November 2019, patients with HF (regardless of ejection fraction, with or without type 2 diabetes) and previously implanted pulmonary artery (PA) pressure sensor (CardioMEMS) were randomized across 10 US centers to empagliflozin 10 mg daily or placebo and treated for 12 weeks. The primary end point was change in PA diastolic pressure (PADP) from baseline to end of treatment (average PADP weeks 8-12). Secondary end points included health status (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire score), natriuretic peptides, and 6-min walking distance.Overall, 93 patients were screened, and 65 were randomized (33 to empagliflozin, 32 to placebo). The mean age was 66 years; 63% were male; 52% had type 2 diabetes; 54% were in New York Heart Association class III/IV; mean ejection fraction was 44%; median NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) was 637 pg/mL; and mean PADP was 22 mm Hg. Empagliflozin significantly reduced PADP, with effects that began at week 1 and amplified over time; average PADP (weeks 8-12) was 1.5 mm Hg lower (95% CI, 0.2-2.8; P=0.02); and at week 12, PADP was 1.7 mm Hg lower (95% CI, 0.3-3.2; P=0.02) with empagliflozin versus placebo. Results were consistent for PA systolic and PA mean pressures. There was no difference in mean loop diuretic management (daily furosemide equivalents) between treatment groups. No significant differences between treatment groups were observed in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire scores, natriuretic peptide levels, and 6-min walking distance.In patients with HF and CardioMEMS PA pressure sensor, empagliflozin produced rapid reductions in PA pressures that were amplified over time and appeared to be independent of loop diuretic management. Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT03030222.