Can You Trust Your Memory? Being highly imaginative animals, humans constantly recall past experiences. These internally generated stimuli sometimes get associated with concurrent external stimuli, which can lead to the formation of false memories. Ramirez et al. (p. 387 ; see the cover) identified a population of cells in the dentate gyrus of the mouse hippocampus that encoded a particular context and were able to generate a false memory and study its neural and behavioral interactions with true memories. Optogenetic reactivation of memory engram–bearing cells was not only sufficient for the behavioral recall of that memory, but could also serve as a conditioned stimulus for the formation of an associative memory.

Experimental recovery from retrograde amnesia When memory researchers induce amnesia, they normally assume that the manipulations prevent the memory engram from effective encoding at consolidation. In accordance with this, Ryan et al. found that after the injection of protein synthesis inhibitors, animals could not retrieve a memory. However, to their surprise, the memory could nevertheless be reactivated by light-induced activation of the neurons tagged during conditioning. Increased synaptic strength that is the result of cellular consolidation is thus not a critical requisite for storing a memory. Science , this issue p. 1007

Experiments in transgenic mouse models of early Alzheimer’s disease show that the amnesia seen at this stage of the disease is probably caused by a problem with memory retrieval from the hippocampus rather than an encoding defect. The hippocampus plays a crucial role in the encoding, consolidation, and retrieval of episodic memories, which are the first to go missing in the early stages of Alzheimer's disease. This study shows in transgenic mouse models of early Alzheimer's disease that the amnesia is due to a defect in memory retrieval rather than in encoding. Importantly, the 'forgotten' memories can be rescued by direct activation of hippocampal dentate gyrus engram cells, and the amnesia correlates with a progressive reduction of dentate gyrus engram cell spine density. The authors suggest that selective rescue of dentate gyrus engram cells and their spine density may lead to new therapeutic strategies to recoup lost memories in early Alzheimer's disease. Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive memory decline and subsequent loss of broader cognitive functions1. Memory decline in the early stages of AD is mostly limited to episodic memory, for which the hippocampus has a crucial role2. However, it has been uncertain whether the observed amnesia in the early stages of AD is due to disrupted encoding and consolidation of episodic information, or an impairment in the retrieval of stored memory information. Here we show that in transgenic mouse models of early AD, direct optogenetic activation of hippocampal memory engram cells results in memory retrieval despite the fact that these mice are amnesic in long-term memory tests when natural recall cues are used, revealing a retrieval, rather than a storage impairment. Before amyloid plaque deposition, the amnesia in these mice is age-dependent3,4,5, which correlates with a progressive reduction in spine density of hippocampal dentate gyrus engram cells. We show that optogenetic induction of long-term potentiation at perforant path synapses of dentate gyrus engram cells restores both spine density and long-term memory. We also demonstrate that an ablation of dentate gyrus engram cells containing restored spine density prevents the rescue of long-term memory. Thus, selective rescue of spine density in engram cells may lead to an effective strategy for treating memory loss in the early stages of AD.

The authors use cell type–specific transgenic mouse lines, optogenetics and patch-clamp recordings to provide new insights into hippocampal anatomy and function. They find that dentate granule cells of the hippocampus, which were believed to not project to CA2, do indeed send functional monosynaptic inputs to CA2 pyramidal cells. CA2 innervates CA1, but, unlike CA3, projects preferentially to the deep rather than superficial sublayer of CA1. Moreover, the authors find that layer 3 of the entorhinal cortex does not project to CA2. The formation and recall of episodic memory requires precise information processing by the entorhinal-hippocampal network. For several decades, the trisynaptic circuit entorhinal cortex layer II (ECII)→dentate gyrus→CA3→CA1 and the monosynaptic circuit ECIII→CA1 have been considered the primary substrates of the network responsible for learning and memory. Circuits linked to another hippocampal region, CA2, have only recently come to light. Using highly cell type–specific transgenic mouse lines, optogenetics and patch-clamp recordings, we found that dentate gyrus cells, long believed to not project to CA2, send functional monosynaptic inputs to CA2 pyramidal cells through abundant longitudinal projections. CA2 innervated CA1 to complete an alternate trisynaptic circuit, but, unlike CA3, projected preferentially to the deep, rather than to the superficial, sublayer of CA1. Furthermore, contrary to existing knowledge, ECIII did not project to CA2. Our results allow a deeper understanding of the biology of learning and memory.

The mechanism of memory remains one of the great unsolved problems of biology. Grappling with the question more than a hundred years ago, the German zoologist Richard Semon formulated the concept of the engram, lasting connections in the brain that result from simultaneous “excitations”, whose precise physical nature and consequences were out of reach of the biology of his day. Neuroscientists now have the knowledge and tools to tackle this question, however, and this Forum brings together leading contemporary views on the mechanisms of memory and what the engram means today.

Episodic memory requires associations of temporally discontiguous events. In the entorhinal-hippocampal network, temporal associations are driven by a direct pathway from layer III of the medial entorhinal cortex (MECIII) to the hippocampal CA1 region. However, the identification of neural circuits that regulate this association has remained unknown. In layer II of entorhinal cortex (ECII), we report clusters of excitatory neurons called island cells, which appear in a curvilinear matrix of bulblike structures, directly project to CA1, and activate interneurons that target the distal dendrites of CA1 pyramidal neurons. Island cells suppress the excitatory MECIII input through the feed-forward inhibition to control the strength and duration of temporal association in trace fear memory. Together, the two EC inputs compose a control circuit for temporal association memory.