Transthyretin amyloidosis is caused by the deposition of hepatocyte-derived transthyretin amyloid in peripheral nerves and the heart. A therapeutic approach mediated by RNA interference (RNAi) could reduce the production of transthyretin.

Background Interleukin-12 (IL-12) is a macrophage-derived cytokine that modulates T lymphocyte responses and has the capacity to suppress allergic and eosinophilic inflammation. Methods We carried out a double-blind, randomised, parallel group clinical study, in which patients with mild allergic asthma were given subcutaneous recombinant human IL-12 at increasing weekly injections of 0·1, 0·25, 0·5 μg/kg (n=19), or placebo (n=20). We compared responses to inhaled allergen challenge 24 h before the first injection and 24 h after the final injection. Airways hyper-responsiveness and concentrations of peripheral blood eosinophils and sputum eosinophils were also assessed. Findings IL-12 caused a significant decrease from baseline in the main peripheral blood eosinophil count 24 h after the fourth injection compared with placebo (p=0·0001). Sputum eosinophils were also significantly decreased 24 h after allergen challenge when treated with IL-12 compared with placebo (p=0·024). IL-12 caused a non-significant trend towards improvement in airway hyper-responsiveness to histamine, but had no significant effect on the late asthmatic reaction after inhaled allergen challenge. After administration of IL-12, four of 19 patients withdrew prematurely; two with cardiac arrhythmias, one with abnormal liver function, and a single patient with severe flu-like symptoms. Interpretation We have shown that IL-12 lowers numbers of blood and sputum eosinophils, but without any significant effects on airway hyper-responsiveness or the late asthmatic reaction. This questions the role of eosinophils in mediating these reactions, and has important implications for development of new anti-inflammatory treatments.

Summary Background TAK ‐438 (vonoprazan) is a potassium‐competitive acid blocker that reversibly inhibits gastric H + , K + ‐ ATP ase. Aim To evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of TAK ‐438 in healthy Japanese and non‐Japanese men. Methods In two Phase I, randomised, double‐blind, placebo‐controlled studies, healthy men (Japan N = 60; UK N = 48) received TAK ‐438 10–40 mg once daily at a fixed dose level for 7 consecutive days. Assessments included safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics (intragastric pH ). Results Plasma concentration–time profiles of TAK ‐438 at all dose levels showed rapid absorption (median T max ≤2 h). Mean elimination half‐life was up to 9 h. Exposure was slightly greater than dose proportional, with no apparent time‐dependent inhibition of metabolism. There was no important difference between the two studies in AUC 0‐tau on Day 7. TAK ‐438 caused dose‐dependent acid suppression. On Day 7, mean 24‐h intragastric pH >4 holding time ratio ( HTR ) with 40 mg TAK ‐438 was 100% (Japan) and 93.2% ( UK ), and mean night‐time pH >4 HTR was 100% (Japan) and 90.4% ( UK ). TAK ‐438 was well tolerated. The frequency of adverse events was similar at all dose levels and there were no serious adverse events. There were no important increases in serum alanine transaminase activity. Serum gastrin and pepsinogen I and II concentrations increased with TAK ‐438 dose. Conclusions TAK ‐438 in multiple rising oral dose levels of 10–40 mg once daily for 7 days was safe and well tolerated in healthy men and caused rapid, profound and sustained suppression of gastric acid secretion throughout each 24‐h dosing interval. Clinicaltrials.gov identifiers: NCT 02123953 and NCT 02141711.