Markers on the non-recombining portion of the human Y chromosome continue to have applications in many fields including evolutionary biology, forensics, medical genetics, and genealogical reconstruction. In 2002, the Y Chromosome Consortium published a single parsimony tree showing the relationships among 153 haplogroups based on 243 binary markers and devised a standardized nomenclature system to name lineages nested within this tree. Here we present an extensively revised Y chromosome tree containing 311 distinct haplogroups, including two new major haplogroups (S and T), and incorporating approximately 600 binary markers. We describe major changes in the topology of the parsimony tree and provide names for new and rearranged lineages within the tree following the rules presented by the Y Chromosome Consortium in 2002. Several changes in the tree topology have important implications for studies of human ancestry. We also present demography-independent age estimates for 11 of the major clades in the new Y chromosome tree.

It is commonly thought that human genetic diversity in non-African populations was shaped primarily by an out-of-Africa dispersal 50–100 thousand yr ago (kya). Here, we present a study of 456 geographically diverse high-coverage Y chromosome sequences, including 299 newly reported samples. Applying ancient DNA calibration, we date the Y-chromosomal most recent common ancestor (MRCA) in Africa at 254 (95% CI 192–307) kya and detect a cluster of major non-African founder haplogroups in a narrow time interval at 47–52 kya, consistent with a rapid initial colonization model of Eurasia and Oceania after the out-of-Africa bottleneck. In contrast to demographic reconstructions based on mtDNA, we infer a second strong bottleneck in Y-chromosome lineages dating to the last 10 ky. We hypothesize that this bottleneck is caused by cultural changes affecting variance of reproductive success among males.

Hispanic/Latino populations possess a complex genetic structure that reflects recent admixture among and potentially ancient substructure within Native American, European, and West African source populations. Here, we quantify genome-wide patterns of SNP and haplotype variation among 100 individuals with ancestry from Ecuador, Colombia, Puerto Rico, and the Dominican Republic genotyped on the Illumina 610-Quad arrays and 112 Mexicans genotyped on Affymetrix 500K platform. Intersecting these data with previously collected high-density SNP data from 4,305 individuals, we use principal component analysis and clustering methods FRAPPE and STRUCTURE to investigate genome-wide patterns of African, European, and Native American population structure within and among Hispanic/Latino populations. Comparing autosomal, X and Y chromosome, and mtDNA variation, we find evidence of a significant sex bias in admixture proportions consistent with disproportionate contribution of European male and Native American female ancestry to present-day populations. We also find that patterns of linkage-disequilibria in admixed Hispanic/Latino populations are largely affected by the admixture dynamics of the populations, with faster decay of LD in populations of higher African ancestry. Finally, using the locus-specific ancestry inference method LAMP , we reconstruct fine-scale chromosomal patterns of admixture. We document moderate power to differentiate among potential subcontinental source populations within the Native American, European, and African segments of the admixed Hispanic/Latino genomes. Our results suggest future genome-wide association scans in Hispanic/Latino populations may require correction for local genomic ancestry at a subcontinental scale when associating differences in the genome with disease risk, progression, and drug efficacy, as well as for admixture mapping.

Abstract The underrepresentation of non-Europeans in human genetic studies so far has limited the diversity of individuals in genomic datasets and led to reduced medical relevance for a large proportion of the world’s population. Population-specific reference genome datasets as well as genome-wide association studies in diverse populations are needed to address this issue. Here we describe the pilot phase of the GenomeAsia 100K Project. This includes a whole-genome sequencing reference dataset from 1,739 individuals of 219 population groups and 64 countries across Asia. We catalogue genetic variation, population structure, disease associations and founder effects. We also explore the use of this dataset in imputation, to facilitate genetic studies in populations across Asia and worldwide.

Summary Purpose The management of epilepsy in children is particularly challenging when seizures are resistant to antiepileptic medications, or undergo many changes in seizure type over time, or have comorbid cognitive, behavioral, or motor deficits. Despite efforts to classify such epilepsies based on clinical and electroencephalographic criteria, many children never receive a definitive etiologic diagnosis. Whole exome sequencing ( WES ) is proving to be a highly effective method for identifying de novo variants that cause neurologic disorders, especially those associated with abnormal brain development. Herein we explore the utility of WES for identifying candidate causal de novo variants in a cohort of children with heterogeneous sporadic epilepsies without etiologic diagnoses. Methods We performed WES (mean coverage approximately 40×) on 10 trios comprised of unaffected parents and a child with sporadic epilepsy characterized by difficult‐to‐control seizures and some combination of developmental delay, epileptic encephalopathy, autistic features, cognitive impairment, or motor deficits. Sequence processing and variant calling were performed using standard bioinformatics tools. A custom filtering system was used to prioritize de novo variants of possible functional significance for validation by Sanger sequencing. Key Findings In 9 of 10 probands, we identified one or more de novo variants predicted to alter protein function, for a total of 15. Four probands had de novo mutations in genes previously shown to harbor heterozygous mutations in patients with severe, early onset epilepsies (two in SCN 1 A , and one each in CDKL 5 and EEF 1 A 2 ). In three children, the de novo variants were in genes with functional roles that are plausibly relevant to epilepsy ( KCNH 5 , CLCN 4, and ARHGEF 15 ). The variant in KCNH 5 alters one of the highly conserved arginine residues of the voltage sensor of the encoded voltage‐gated potassium channel. In vitro analyses using cell‐based assays revealed that the CLCN 4 mutation greatly impaired ion transport by the ClC ‐4 2 C l − / H + ‐exchanger and that the mutation in ARHGEF 15 reduced GEF exchange activity of the gene product, E phexin5, by about 50%. Of interest, these seven probands all presented with seizures within the first 6 months of life, and six of these have intractable seizures. Significance The finding that 7 of 10 children carried de novo mutations in genes of known or plausible clinical significance to neuronal excitability suggests that WES will be of use for the molecular genetic diagnosis of sporadic epilepsies in children, especially when seizures are of early onset and difficult to control.

Recent work has demonstrated that two archaic human groups (Neanderthals and Denisovans) interbred with modern humans and contributed to the contemporary human gene pool. These findings relied on the availability of high-coverage genomes from both Neanderthals and Denisovans. Here we search for evidence of archaic admixture from a worldwide panel of 1,667 individuals using an approach that does not require the presence of an archaic human reference genome. We find no evidence for archaic admixture in the Andaman Islands, as previously claimed, or on the island of Flores, where Homo floresiensis fossils have been found. However, we do find evidence for at least one archaic admixture event in sub-Saharan Africa, with the strongest signal in Khoesan and Pygmy individuals from Southern and Central Africa. The locations of these putative archaic admixture tracts are weighted against functional regions of the genome, consistent with the long-term effects of purifying selection against introgressed genetic material.