Two genome-wide RNA interference screens published in this issue identify human host factors required for influenza A virus replication in lung epithelia cell lines. König et al. identify 295 host genes required for influenza replication. Of those, 219 are required for efficient wild-type virus growth, and 23 are required for viral entry. Karlas et al. report the discovery of 287 host genes influencing virus replication. An independent assay confirmed 168 hits (59%) inhibiting either the endemic H1N1 (119 hits) or the current pandemic swine-origin (121 hits) influenza A virus strains, with an overlap of 60%. These studies should provide a number of potential targets for host factor-directed antivirals for treatment of influenza viral infection. The small coding capacity of the influenza A virus demands that the virus use the host cellular machinery for many aspects of its life cycle. An integrated systems approach, based on genome-wide RNA interference screening, is now used to identify 295 cellular cofactors required for early-stage influenza virus replication. Knowledge of these host cell requirements provides further targets that could be pursued for antiviral drug development. Influenza A virus is an RNA virus that encodes up to 11 proteins and this small coding capacity demands that the virus use the host cellular machinery for many aspects of its life cycle1. Knowledge of these host cell requirements not only informs us of the molecular pathways exploited by the virus but also provides further targets that could be pursued for antiviral drug development. Here we use an integrative systems approach, based on genome-wide RNA interference screening, to identify 295 cellular cofactors required for early-stage influenza virus replication. Within this group, those involved in kinase-regulated signalling, ubiquitination and phosphatase activity are the most highly enriched, and 181 factors assemble into a highly significant host–pathogen interaction network. Moreover, 219 of the 295 factors were confirmed to be required for efficient wild-type influenza virus growth, and further analysis of a subset of genes showed 23 factors necessary for viral entry, including members of the vacuolar ATPase (vATPase) and COPI-protein families, fibroblast growth factor receptor (FGFR) proteins, and glycogen synthase kinase 3 (GSK3)-β. Furthermore, 10 proteins were confirmed to be involved in post-entry steps of influenza virus replication. These include nuclear import components, proteases, and the calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaM kinase) IIβ (CAMK2B). Notably, growth of swine-origin H1N1 influenza virus is also dependent on the identified host factors, and we show that small molecule inhibitors of several factors, including vATPase and CAMK2B, antagonize influenza virus replication.

ABSTRACT Although highly effective in the general population when well matched to circulating influenza virus strains, current influenza vaccines are limited in their utility due to the narrow breadth of protection they provide. The strain specificity of vaccines presently in use mirrors the exquisite specificity of the neutralizing antibodies that they induce, that is, antibodies which bind to the highly variable globular head domain of hemagglutinin (HA). Herein, we describe the construction of a novel immunogen comprising the conserved influenza HA stalk domain and lacking the globular head. Vaccination of mice with this headless HA construct elicited immune sera with broader reactivity than those obtained from mice immunized with a full-length HA. Furthermore, the headless HA vaccine provided full protection against death and partial protection against disease following lethal viral challenge. Our results suggest that the response induced by headless HA vaccines is sufficiently potent to warrant their further development toward a universal influenza virus vaccine. IMPORTANCE Current influenza vaccines are effective against only a narrow range of influenza virus strains. It is for this reason that new vaccines must be generated and administered each year. We now report progress toward the goal of an influenza virus vaccine which would protect against multiple strains. Our approach is based on presentation to the host immune system of a region of the influenza virus—called a “headless hemagglutinin” (headless HA)—which is similar among a multitude of diverse strains. We show that vaccination of mice with a headless HA confers protection to these animals against a lethal influenza virus challenge, thereby demonstrating the viability of the approach. Through further development and testing, we predict that a single immunization with a headless HA vaccine will offer effective protection through several influenza epidemics.