Cytotoxic T cells are necessary and sufficient for the development of alopecia areata in mice, while JAK inhibition promotes regrowth of hair in patients and mice with established disease. Alopecia areata (AA) is a common autoimmune disease resulting from damage of the hair follicle by T cells. The immune pathways required for autoreactive T cell activation in AA are not defined limiting clinical development of rational targeted therapies1. Genome-wide association studies (GWAS)2 implicated ligands for the NKG2D receptor (product of the KLRK1 gene) in disease pathogenesis. Here, we show that cytotoxic CD8+NKG2D+ T cells are both necessary and sufficient for the induction of AA in mouse models of disease. Global transcriptional profiling of mouse and human AA skin revealed gene expression signatures indicative of cytotoxic T cell infiltration, an interferon-γ (IFN-γ) response and upregulation of several γ-chain (γc) cytokines known to promote the activation and survival of IFN-γ–producing CD8+NKG2D+ effector T cells. Therapeutically, antibody-mediated blockade of IFN-γ, interleukin-2 (IL-2) or interleukin-15 receptor β (IL-15Rβ) prevented disease development, reducing the accumulation of CD8+NKG2D+ T cells in the skin and the dermal IFN response in a mouse model of AA. Systemically administered pharmacological inhibitors of Janus kinase (JAK) family protein tyrosine kinases, downstream effectors of the IFN-γ and γc cytokine receptors, eliminated the IFN signature and prevented the development of AA, while topical administration promoted hair regrowth and reversed established disease. Notably, three patients treated with oral ruxolitinib, an inhibitor of JAK1 and JAK2, achieved near-complete hair regrowth within 5 months of treatment, suggesting the potential clinical utility of JAK inhibition in human AA.

Alopecia areata (AA) is an autoimmune disease resulting in hair loss with devastating psychosocial consequences. Despite its high prevalence, there are no FDA-approved treatments for AA. Prior studies have identified a prominent interferon signature in AA, which signals through JAK molecules.A patient with AA was enrolled in a clinical trial to examine the efficacy of baricitinib, a JAK1/2 inhibitor, to treat concomitant CANDLE syndrome. In vivo, preclinical studies were conducted using the C3H/HeJ AA mouse model to assess the mechanism of clinical improvement by baricitinib.The patient exhibited a striking improvement of his AA on baricitinib over several months. In vivo studies using the C3H/HeJ mouse model demonstrated a strong correlation between resolution of the interferon signature and clinical improvement during baricitinib treatment.Baricitinib may be an effective treatment for AA and warrants further investigation in clinical trials.

Several forms of hair loss in humans are characterized by the inability of hair follicles to enter the growth phase (anagen) of the hair cycle after being arrested in the resting phase (telogen). Current pharmacologic therapies have been largely unsuccessful in targeting pathways that can be selectively modulated to induce entry into anagen. We show that topical treatment of mouse and human skin with small-molecule inhibitors of the Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway results in rapid onset of anagen and subsequent hair growth. We show that JAK inhibition regulates the activation of key hair follicle populations such as the hair germ and improves the inductivity of cultured human dermal papilla cells by controlling a molecular signature enriched in intact, fully inductive dermal papillae. Our findings open new avenues for exploration of JAK-STAT inhibition for promotion of hair growth and highlight the role of this pathway in regulating the activation of hair follicle stem cells.