Background. Invasive aspergillosis is an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. Current treatments provide limited benefit. Posaconazole is an extended-spectrum triazole with in vitro and in vivo activity against Aspergillus species.

Importance

Eritoran is a synthetic lipid A antagonist that blocks lipopolysaccharide (LPS) from binding at the cell surface MD2-TLR4 receptor. LPS is a major component of the outer membrane of gram-negative bacteria and is a potent activator of the acute inflammatory response.

Objective

To determine if eritoran, a TLR4 antagonist, would significantly reduce sepsis-induced mortality.

Design, Setting, and Participants

We performed a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational phase 3 trial in 197 intensive care units. Patients were enrolled from June 2006 to September 2010 and final follow-up was completed in September 2011.

Interventions

Patients with severe sepsis (n = 1961) were randomized and treated within 12 hours of onset of first organ dysfunction in a 2:1 ratio with a 6-day course of either eritoran tetrasodium (105 mg total) or placebo, with n = 1304 and n = 657 patients, respectively.

Main Outcome Measures

The primary end point was 28-day all-cause mortality. The secondary end points were all-cause mortality at 3, 6, and 12 months after beginning treatment.

Results

Baseline characteristics of the 2 study groups were similar. In the modified intent-to-treat analysis (randomized patients who received at least 1 dose) there was no significant difference in the primary end point of 28-day all-cause mortality with 28.1% (366/1304) in the eritoran group vs 26.9% (177/657) in the placebo group (P = .59; hazard ratio, 1.05; 95% CI, 0.88-1.26; difference in mortality rate, −1.1; 95% CI, −5.3 to 3.1) or in the key secondary end point of 1-year all-cause mortality with 44.1% (290/657) in the eritoran group vs 43.3% (565/1304) in the placebo group, Kaplan-Meier analysis of time to death by 1 year, P = .79 (hazard ratio, 0.98; 0.85-1.13). No significant differences were observed in any of the prespecified subgroups. Adverse events, including secondary infection rates, did not differ between study groups.

Conclusions and Relevance

Among patients with severe sepsis, the use of eritoran, compared with placebo, did not result in reduced 28-day mortality.

Trial Registration

clinicaltrials.gov Identifier: NCT00334828

Aims People with type 2 diabetes (T2D) face high risks of heart failure (HF) hospitalizations that are often recurrent, especially as kidney function declines. We examined the effects of canagliflozin on total HF events by baseline kidney function in patients with T2D at high cardiovascular risk and/or with chronic kidney disease. Methods and results Leveraging pooled participant‐level data from the CANVAS programme ( n = 10 142) and CREDENCE trial ( n = 4401), first and total HF hospitalizations were examined. Cox proportional hazards models were built for the time to first HF hospitalization, and proportional means models based on cumulative mean functions were used for recurrent HF hospitalizations. Treatment effects were evaluated overall as well as within baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) strata (<45, 45–60, and >60 ml/min/1.73 m 2 ). HF hospitalizations were independently and blindly adjudicated. Among 14 540 participants with available baseline eGFR values, 672 HF hospitalizations occurred over a median follow‐up of 2.5 years. Among participants who experienced a HF hospitalization, 357 had a single event (201 in placebo‐treated patients and 156 in canagliflozin‐treated patients), 77 had 2 events, and 39 had >2 events. Canagliflozin reduced risk of first HF hospitalization (hazard ratio 0.58, 95% confidence interval [CI] 0.48–0.70) consistently across baseline eGFR strata ( p interaction = 0.84). Canagliflozin reduced total HF hospitalizations overall (mean event ratio 0.63, 95% CI 0.54–0.73) and across eGFR subgroups ( p interaction = 0.51). Canagliflozin also reduced cardiovascular death and total HF hospitalizations (mean event ratio 0.72, 95% CI 0.65–0.80) and across eGFR subgroups ( p interaction = 0.82). The absolute risk reductions were numerically larger, and numbers needed to treat were smaller when evaluating total events versus first events alone. These observed HF benefits were highly consistent across the range of eGFR, with larger absolute benefits in participants who had worse kidney function at baseline. Conclusions In individuals with T2D at high cardiovascular risk and/or with chronic kidney disease, canagliflozin reduced the total burden of HF hospitalizations, with consistent benefits observed across the kidney function spectrum. Clinical Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: CANVAS (NCT01032629), CANVAS‐R (NCT01989754), CREDENCE (NCT02065791).