Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
RL
Ryan Lee
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(88% Open Access)
Cited by:
2,097
h-index:
18
/
i10-index:
26
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas

Jinghui Zhang et al.Apr 14, 2013
David Ellison and colleagues report whole-genome sequencing of pediatric low-grade gliomas, the most common pediatric brain tumor. They identify a range of genomic alterations, including recurrent and mutually exclusive duplications of the FGFR1 region encoding the tyrosine kinase domain and rearrangements of MYB. The most common pediatric brain tumors are low-grade gliomas (LGGs). We used whole-genome sequencing to identify multiple new genetic alterations involving BRAF, RAF1, FGFR1, MYB, MYBL1 and genes with histone-related functions, including H3F3A and ATRX, in 39 LGGs and low-grade glioneuronal tumors (LGGNTs). Only a single non-silent somatic alteration was detected in 24 of 39 (62%) tumors. Intragenic duplications of the portion of FGFR1 encoding the tyrosine kinase domain (TKD) and rearrangements of MYB were recurrent and mutually exclusive in 53% of grade II diffuse LGGs. Transplantation of Trp53-null neonatal astrocytes expressing FGFR1 with the duplication involving the TKD into the brains of nude mice generated high-grade astrocytomas with short latency and 100% penetrance. FGFR1 with the duplication induced FGFR1 autophosphorylation and upregulation of the MAPK/ERK and PI3K pathways, which could be blocked by specific inhibitors. Focusing on the therapeutically challenging diffuse LGGs, our study of 151 tumors has discovered genetic alterations and potential therapeutic targets across the entire range of pediatric LGGs and LGGNTs.
0
Citation738
0
Save
0

C11orf95–RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma

Matthew Parker et al.Feb 19, 2014
Members of the nuclear factor-κB (NF-κB) family of transcriptional regulators are central mediators of the cellular inflammatory response. Although constitutive NF-κB signalling is present in most human tumours, mutations in pathway members are rare, complicating efforts to understand and block aberrant NF-κB activity in cancer. Here we show that more than two-thirds of supratentorial ependymomas contain oncogenic fusions between RELA, the principal effector of canonical NF-κB signalling, and an uncharacterized gene, C11orf95. In each case, C11orf95–RELA fusions resulted from chromothripsis involving chromosome 11q13.1. C11orf95–RELA fusion proteins translocated spontaneously to the nucleus to activate NF-κB target genes, and rapidly transformed neural stem cells—the cell of origin of ependymoma—to form these tumours in mice. Our data identify a highly recurrent genetic alteration of RELA in human cancer, and the C11orf95–RELA fusion protein as a potential therapeutic target in supratentorial ependymoma. At least two-thirds of supratentorial ependymomas contain oncogenic fusions between RELA, the principal effector of nuclear factor-κB (NF-κB) signalling, and uncharacterized gene C11orf95; C11orf95–RELA fusion proteins translocate spontaneously to the nucleus to activate NF-κB target genes, and rapidly transform neural stem cells to form tumours in mice In this issue of Nature two groups present independent genomic analyses on ependymomas, a type of tumour that occurs throughout the nervous system, but most commonly in the hindbrain in children. Mack et al. found a low overall mutation rate and no significant recurrent mutations in 47 hindbrain ependymomas. But posterior fossa group B tumours, a subgroup found predominantly in infants and associated with poor prognosis, were distinguished by a CpG island methylator phenotype. This subgroup is shown to be susceptible to various compounds that target epigenetic modifications, including an EZH2 inhibitor that showed efficacy in a mouse xenograft model. Parker et al. found the C11orf95–RELA fusion gene in about 70% of supratentorial tumours, but not in other ependymoma subgroups. The gene fusions arise through chromothripsis and lead to the expression of a fusion protein that constitutively activates NF-κB signalling. In a mouse model, expression of C11orf95–RELA in neural stem cells leads to the formation of brain tumours. These findings identify NF-κB signalling as a possible therapeutic target in patients with this type of ependymoma.
0
Citation572
0
Save
0

Genetic alterations in uncommon low-grade neuroepithelial tumors: BRAF, FGFR1, and MYB mutations occur at high frequency and align with morphology

Ibrahim Qaddoumi et al.Jan 25, 2016
Low-grade neuroepithelial tumors (LGNTs) are diverse CNS tumors presenting in children and young adults, often with a history of epilepsy. While the genetic profiles of common LGNTs, such as the pilocytic astrocytoma and 'adult-type' diffuse gliomas, are largely established, those of uncommon LGNTs remain to be defined. In this study, we have used massively parallel sequencing and various targeted molecular genetic approaches to study alterations in 91 LGNTs, mostly from children but including young adult patients. These tumors comprise dysembryoplastic neuroepithelial tumors (DNETs; n = 22), diffuse oligodendroglial tumors (d-OTs; n = 20), diffuse astrocytomas (DAs; n = 17), angiocentric gliomas (n = 15), and gangliogliomas (n = 17). Most LGNTs (84 %) analyzed by whole-genome sequencing (WGS) were characterized by a single driver genetic alteration. Alterations of FGFR1 occurred frequently in LGNTs composed of oligodendrocyte-like cells, being present in 82 % of DNETs and 40 % of d-OTs. In contrast, a MYB-QKI fusion characterized almost all angiocentric gliomas (87 %), and MYB fusion genes were the most common genetic alteration in DAs (41 %). A BRAF:p.V600E mutation was present in 35 % of gangliogliomas and 18 % of DAs. Pathogenic alterations in FGFR1/2/3, BRAF, or MYB/MYBL1 occurred in 78 % of the series. Adult-type d-OTs with an IDH1/2 mutation occurred in four adolescents, the youngest aged 15 years at biopsy. Despite a detailed analysis, novel genetic alterations were limited to two fusion genes, EWSR1-PATZ1 and SLMAP-NTRK2, both in gangliogliomas. Alterations in BRAF, FGFR1, or MYB account for most pathogenic alterations in LGNTs, including pilocytic astrocytomas, and alignment of these genetic alterations and cytologic features across LGNTs has diagnostic implications. Additionally, therapeutic options based upon targeting the effects of these alterations are already in clinical trials.
0
Citation325
0
Save
0

Middle Meningeal Artery Embolization in Chronic Subdural Hematoma in Post Shunted Normal Pressure Hydrocephalus

Michael Meggyesy et al.Jan 1, 2025
Shunted hydrocephalus patients are at an inherent risk of developing chronic subdural hematomas (cSDHs) from overdrainage. The preliminary results of three much-anticipated clinical trials (STEM, EMBOLISE, MAGIC-MT) have recently been presented, showing efficacy of middle meningeal artery embolization (MMA-E) in reducing observational failure and the need for reoperation in non-shunted patients, but the effect of this procedure in shunted patients remains to be further investigated. In this series, we present our institution's experience with MMA-E in shunted normal pressure hydrocephalus patients in comparison to standard of care (=SOC). We compared nine patients with normal pressure hydrocephalus, ventriculoperitoneal shunt, and shunt-induced cSDHs receiving SOC, shunt adjustment with or without burr hole drainage, to seven patients receiving SOC with MMA-E. Hematoma size and age of patients were matched. Patients were followed with serial head computed tomography scans. Symptoms, hematoma size, time to resolution, resolution status, and embolization details were monitored. Six of seven SDH patients receiving MMA-E resolved. One patient showed residual but stable 3 mm cSDH after reinitiation of hydrocephalus treatment. The median time to resolution was 139.5 and 89 days for SOC without and with surgery, and 309 or 88 days for SOC without and with surgery plus MMA-E. One MMA-E patient was lost to follow-up and presented more than one year later with decreasing SDH that resolved by post-MMA-E day 504. MMA-E in shunt-induced cSDHs has not shown increased resolution speed compared to SOC and liberal use of MMA-E on this cohort may need to be further investigated.
0

Bone Regrowth After Frontal Burr Hole Craniostomy: Natural History of 14-mm and 20-mm Burr Holes and Implications for Postoperative Trans-Burr Hole Ultrasound

Albert Antar et al.Sep 10, 2024
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Burr hole craniostomy is performed for ventriculoperitoneal shunt insertion and endoscopic third ventriculostomy in patients with cerebrospinal fluid disorders. These burr holes are increasingly being used as windows for postoperative ultrasound, an investigational alternative to computed tomography or MRI for follow-up imaging of ventricular caliber. However, bone regrowth reduces ultrasound visibility, and little is known about burr hole regrowth rates in adults. Our study evaluates burr hole regrowth patterns and implications for transcranial ultrasound imaging. METHODS: We retrospectively analyzed 101 consecutive patients who had frontal burr hole craniostomy for new ventriculoperitoneal shunt insertion or endoscopic third ventriculostomy over a 3-year period. A mix of standard 14-mm burr holes and expanded 20-mm burr holes were used. Burr hole bone regrowth was assessed using serial follow-up computed tomography scans. Linear and logistic regression analyses examined if bone regrowth correlated with any clinical variables. RESULTS: There was wide variability in rate and degree of burr hole regrowth. The average percentage closure was 25% at 6 months, with minimal additional closure over the following 18 months. The mean residual diameter for 14-mm and 20-mm burr holes stabilized around 9.4 mm and 15.4 mm, respectively. Bone regrowth was not associated with patient characteristics, including age, sex, skull thickness, or etiology of cerebrospinal fluid disorder. Rate of bone regrowth was similar between both cohorts. CONCLUSION: Bone regrowth after burr hole craniostomy is common, even in elderly patients, occurring rapidly within the first 6 to 12 months and subsequently stabilizing. It is frequently severe enough to restrict ultrasound visualization. Regrowth could not be predicted with any investigated variables, so uniform techniques are needed to block regrowth to allow for longitudinal ultrasound imaging, such as full-thickness cylindrical burr hole implants.