The nuclear factor κB (NF-κB) signaling pathway is important in cancer-related inflammation and malignant progression. Here, we describe a new role for NF-κB in cancer in maintaining the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages (TAMs). We show that macrophages are polarized via interleukin (IL)-1R and MyD88 to an immunosuppressive “alternative” phenotype that requires IκB kinase β–mediated NF-κB activation. When NF-κB signaling is inhibited specifically in TAMs, they become cytotoxic to tumor cells and switch to a “classically” activated phenotype; IL-12high, major histocompatibility complex IIhigh, but IL-10low and arginase-1low. Targeting NF-κB signaling in TAMs also promotes regression of advanced tumors in vivo by induction of macrophage tumoricidal activity and activation of antitumor activity through IL-12–dependent NK cell recruitment. We provide a rationale for manipulating the phenotype of the abundant macrophage population already located within the tumor microenvironment; the potential to “re-educate” the tumor-promoting macrophage population may prove an effective and novel therapeutic approach for cancer that complements existing therapies.

Cytokines orchestrate the tumor-promoting interplay between malignant cells and the immune system. In many experimental and human cancers, the cytokine TNF-alpha is an important component of this interplay, but its effects are pleiotropic and therefore remain to be completely defined. Using a mouse model of ovarian cancer in which either TNF receptor 1 (TNFR1) signaling was manipulated in different leukocyte populations or TNF-alpha was neutralized by antibody treatment, we found that this inflammatory cytokine maintained TNFR1-dependent IL-17 production by CD4+ cells and that this led to myeloid cell recruitment into the tumor microenvironment and enhanced tumor growth. Consistent with this, in patients with advanced cancer, treatment with the TNF-alpha-specific antibody infliximab substantially reduced plasma IL-17 levels. Furthermore, expression of IL-1R and IL-23R was downregulated in CD4+CD25- cells isolated from ascites of ovarian cancer patients treated with infliximab. We have also shown that genes ascribed to the Th17 pathway map closely with the TNF-alpha signaling pathway in ovarian cancer biopsy samples, showing particularly high levels of expression of genes encoding IL-23, components of the NF-kappaB system, TGF-beta1, and proteins involved in neutrophil activation. We conclude that chronic production of TNF-alpha in the tumor microenvironment increases myeloid cell recruitment in an IL-17-dependent manner that contributes to the tumor-promoting action of this proinflammatory cytokine.

The inflammatory cytokine TNF-α has been recognized as a critical tumor promoter, but the effector cells that mediate its action have not been fully characterized. Because B cells regulate squamous and prostate carcinogenesis, and Tnf −/− mice harbor B-cell defects, we investigated the hypothesis that B cells are important effector cells for TNF-α–mediated promotion of cancer development. Using an adoptive transfer strategy and the 7,12-dimethylbenz[α]anthracene/terephthalic acid (DMBA/TPA) two-stage model of skin carcinogenesis, we found that both B cells and TNF-α are critical for the development of DMBA/TPA-induced papilloma. Transfer of B cells from DMBA/TPA-treated wild-type mice to Tnf −/− mice rescued papilloma development to a wild-type level, a result not observed when B cells from Tnf −/− mice were transferred to Rag2 −/− mice or when TNF-α was eliminated selectively in B cells. Resistance to papilloma development in Tnf −/− mice was associated with increased IFN-γ and CD8 + T cells in skin and a significant reduction in IL-10–producing B regulatory cells alongside an increase in IFN-γ–producing CD8 + T cells in the spleen. These data indicate that during DMBA/TPA-induced squamous carcinogenesis TNF-α mediates tumor-promoting activity via regulatory B cells that repress antitumor immunity.

Significance Tumor development is impacted by a set of diverse infiltrating leukocyte populations that can either inhibit or, paradoxically, enhance tumor cell growth. This study characterizes a cellular cross-talk between γδ T lymphocytes and small peritoneal macrophages (SPMs) that is mediated by the proinflammatory cytokine, IL-17, and promotes ovarian cancer growth. IL-17 is preferentially produced by a population of γδ T cells, displaying a distinctive CD27 (−) Vγ6 (+) phenotype, that strongly proliferate in response to tumor challenge. This associates with the mobilization of SPMs that express protumor and proangiogenic molecular mediators upregulated by IL-17. Critically, these SPMs can directly enhance ovarian cancer cell growth. Our work identifies an IL-17–dependent γδ T cell/SPM axis that promotes tumor development and thus counteracts cancer immunosurveillance.