Altered lipid metabolism is increasingly recognized as a signature of cancer cells. Enabled by label-free Raman spectromicroscopy, we performed quantitative analysis of lipogenesis at single-cell level in human patient cancerous tissues. Our imaging data revealed an unexpected, aberrant accumulation of esterified cholesterol in lipid droplets of high-grade prostate cancer and metastases. Biochemical study showed that such cholesteryl ester accumulation was a consequence of loss of tumor suppressor PTEN and subsequent activation of PI3K/AKT pathway in prostate cancer cells. Furthermore, we found that such accumulation arose from significantly enhanced uptake of exogenous lipoproteins and required cholesterol esterification. Depletion of cholesteryl ester storage significantly reduced cancer proliferation, impaired cancer invasion capability, and suppressed tumor growth in mouse xenograft models with negligible toxicity. These findings open opportunities for diagnosing and treating prostate cancer by targeting the altered cholesterol metabolism.

Tamoxifen, an estrogen receptor (ER) antagonist, is the mainstay treatment of breast cancer and the development of resistance represents a major obstacle for a cure. Although long non-coding RNAs such as HOTAIR have been implicated in breast tumorigenesis, their roles in chemotherapy resistance remain largely unknown. In this study, we report that HOTAIR (HOX antisense intergenic RNA) is upregulated in tamoxifen-resistant breast cancer tissues compared to their primary counterparts. Mechanistically, HOTAIR is a direct target of ER-mediated transcriptional repression and is thus restored upon the blockade of ER signaling, either by hormone deprivation or by tamoxifen treatment. Interestingly, this elevated HOTAIR increases ER protein level and thus enhances ER occupancy on the chromatin and potentiates its downstream gene regulation. HOTAIR overexpression is sufficient to activate the ER transcriptional program even under hormone-deprived conditions. Functionally, we found that HOTAIR overexpression increases breast cancer cell proliferation, whereas its depletion significantly impairs cell survival and abolishes tamoxifen-resistant cell growth. In conclusion, the long non-coding RNA HOTAIR is directly repressed by ER and its upregulation promotes ligand-independent ER activities and contributes to tamoxifen resistance.

Enhancer of Zeste 2 (EZH2) is the enzymatic subunit of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), which catalyzes histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) at target promoters for gene silencing. Here, we report that EZH2 activates androgen receptor (AR) gene transcription through direct occupancy at its promoter. Importantly, this activating role of EZH2 is independent of PRC2 and its methyltransferase activities. Genome-wide assays revealed extensive EZH2 occupancy at promoters marked by either H3K27ac or H3K27me3, leading to gene activation or repression, respectively. Last, we demonstrate enhanced efficacy of enzymatic EZH2 inhibitors when used in combination with AR antagonists in blocking the dual roles of EZH2 and suppressing prostate cancer progression in vitro and in vivo. Taken together, our study reports EZH2 as a transcriptional activator, a key target of which is AR, and suggests a drug-combinatory approach to treat advanced prostate cancer.

Introduction Bone aging is linked to changes in the lineage differentiation of bone marrow stem cells (BMSCs), which show a heightened tendency to differentiate into adipocytes instead of osteoblasts. The therapeutic potential of irisin in addressing age-related diseases has garnered significant attention. More significantly, irisin has the capacity to enhance bone mass recovery and sustain overall bone health. Its mechanism of action in preventing osteoporosis has generated considerable interest within the research community. Nonetheless, the targeting effect of irisin on age-related osteoporosis and its underlying molecular biological mechanisms remain unclear. Methods The specific role of irisin in osteogenic-adipogenic differentiation in young or aging BMSCs was evaluated by multiple cells staining and quantitative real-time PCR (RT-qPCR) analysis. RNA-seq and protein Western blotting excavated and validated the key pathway by which irisin influences the fate determination of aging BMSCs. The macroscopic and microscopic changes of bone tissue in aging mice were examined using Micro-computed tomography (Micro-CT) and morphological staining. Results It was noted that irisin affected the multilineage differentiation of BMSCs in a manner dependent on the dosage. Simultaneously, the Wnt signaling pathway might be a crucial mechanism through which irisin sustains the bone-fat balance in aging BMSCs and mitigates the decline in pluripotency. In vivo , irisin reduced bone marrow fat deposition in aging mice and effectively alleviating the occurrence of bone loss. Conclusion Irisin mediates the Wnt signaling pathway, thereby influencing the fate determination of BMSCs. In addition, it is essential for preserving metabolic equilibrium in the bone marrow microenvironment and significantly contributes to overall bone health. The findings provide new evidence for the use of iris extract in the treatment of age-related osteoporosis.