Context

Among patients with locally advanced metastatic pancreatic adenocarcinoma, gemcitabine has been shown to improve outcomes compared with fluorouracil.

Objective

To determine if the addition of gemcitabine to adjuvant fluorouracil chemoradiation (chemotherapy plus radiation) improves survival for patients with resected pancreatic adenocarcinoma.

Design, Setting, and Participants

Randomized controlled phase 3 trial of patients with complete gross total resection of pancreatic adenocarcinoma and no prior radiation or chemotherapy enrolled between July 1998 and July 2002 with follow-up through August 18, 2006, at 164 US and Canadian institutions.

Intervention

Chemotherapy with either fluorouracil (continuous infusion of 250 mg/m² per day; n = 230) or gemcitabine (30-minute infusion of 1000 mg/m² once per week; n = 221) for 3 weeks prior to chemoradiation therapy and for 12 weeks after chemoradiation therapy. Chemoradiation with a continuous infusion of fluorouracil (250 mg/m² per day) was the same for all patients (50.4 Gy).

Main Outcome Measures

Survival for all patients and survival for patients with pancreatic head tumors were the primary end points. Secondary end points included toxicity.

Results

A total of 451 patients were randomized, eligible, and analyzable. Patients with pancreatic head tumors (n = 388) had a median survival of 20.5 months and a 3-year survival of 31% in the gemcitabine group vs a median survival of 16.9 months and a 3-year survival of 22% in the fluorouracil group (hazard ratio, 0.82 [95% confidence interval, 0.65-1.03]; P = .09). The treatment effect was strengthened on multivariate analysis (hazard ratio, 0.80 [95% confidence interval, 0.63-1.00]; P = .05). Grade 4 hematologic toxicity was 1% in the fluorouracil group and 14% in the gemcitabine group (P < .001) without a difference in febrile neutropenia or infection. There were no differences in the ability to complete chemotherapy or radiation therapy (>85%).

Conclusions

The addition of gemcitabine to adjuvant fluorouracil-based chemoradiation was associated with a survival benefit for patients with resected pancreatic cancer, although this improvement was not statistically significant.

Trial Registration

clinicaltrials.gov Identifier: NCT00003216

In Brief Objective: Compare survival after neoadjuvant therapy and liver transplantation with survival after resection for patients with hilar CCA. Summary Background Data: We developed a protocol combining neoadjuvant radiotherapy, chemosensitization, and orthotopic liver transplantation for patients with operatively confirmed stage I and II hilar CCA in 1993. Since then, patients with unresectable CCA or CCA arising in the setting of PSC have been enrolled in the transplant protocol. Patients with tumors amenable to resection have undergone excision of the extrahepatic duct with lymphadenectomy and liver resection. Methods: We reviewed our experience between January 1993 and August 2004 and compared patient survival between the treatment groups. Results: Seventy-one patients entered the transplant treatment protocol and 38 underwent liver transplantation. Fifty-four patients were explored for resection. Twenty-six (48%) underwent resection, and 28 (52%) had unresectable disease. One-, 3-, and 5-year patient survival were 92%, 82%, and 82% after transplantation and 82%, 48%, and 21% after resection (P = 0.022). There were fewer recurrences in the transplant patients (13% versus 27%). Conclusions: Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation achieved better survival with less recurrence than conventional resection and should be considered as an alternative to resection for patients with localized, node-negative hilar CCA. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiotherapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma (CCA) or hilar CCA arising in the setting of primary sclerosing cholangitis (PSC) achieved 82% 5-year survival. During the same time period, 5-year survival with potentially curative resection (excision of the extrahepatic bile duct, lymphadenectomy, and major liver resection) was 21%.

Purpose

 A multi-institutional phase 2 trial assessed the utility of dose-painted intensity modulated radiation therapy (DP-IMRT) in reducing grade 2+ combined acute gastrointestinal and genitourinary adverse events (AEs) of 5-fluorouracil (5FU) and mitomycin-C (MMC) chemoradiation for anal cancer by at least 15% compared with the conventional radiation/5FU/MMC arm from RTOG 9811. 

Methods and Materials

 T2-4N0-3M0 anal cancer patients received 5FU and MMC on days 1 and 29 of DP-IMRT, prescribed per stage: T2N0, 42 Gy elective nodal and 50.4 Gy anal tumor planning target volumes (PTVs) in 28 fractions; T3-4N0-3, 45 Gy elective nodal, 50.4 Gy ≤3 cm or 54 Gy >3 cm metastatic nodal and 54 Gy anal tumor PTVs in 30 fractions. The primary endpoint is described above. Planned secondary endpoints assessed all AEs and the investigator's ability to perform DP-IMRT. 

Results

 Of 63 accrued patients, 52 were evaluable. Tumor stage included 54% II, 25% IIIA, and 21% IIIB. In primary endpoint analysis, 77% experienced grade 2+ gastrointestinal/genitourinary acute AEs (9811 77%). There was, however, a significant reduction in acute grade 2+ hematologic, 73% (9811 85%, P=.032), grade 3+ gastrointestinal, 21% (9811 36%, P=.0082), and grade 3+ dermatologic AEs 23% (9811 49%, P<.0001) with DP-IMRT. On initial pretreatment review, 81% required DP-IMRT replanning, and final review revealed only 3 cases with normal tissue major deviations. 

Conclusions

 Although the primary endpoint was not met, DP-IMRT was associated with significant sparing of acute grade 2+ hematologic and grade 3+ dermatologic and gastrointestinal toxicity. Although DP-IMRT proved feasible, the high pretreatment planning revision rate emphasizes the importance of real-time radiation quality assurance for IMRT trials.

Abstract

 Objective: The objective of this study was to find readily ascertainable intraoperative pathologic indicators that would discriminate a subgroup of early corpus cancers that would not require lymphadenectomy or adjuvant radiotherapy. Study Design: Between 1984 and 1993, a total of 328 patients with endometrioid corpus cancer, grade 1 or 2 tumor, myometrial invasion ≤50%, and no intraoperative evidence of macroscopic extrauterine spread were treated surgically. Pelvic lymphadenectomy was performed in 187 cases (57%), and nodes were positive in nine cases (5%). Adjuvant radiotherapy was administered to 65 patients (20%). Median follow-up was 88 months. Results: The 5-year overall cancer-related and recurrence-free survivals were 97% and 96%, respectively. Primary tumor diameter and lymphatic or vascular invasion significantly affected longevity. No patient with tumor diameter ≤2 cm had positive lymph nodes or died of disease. Conclusion: Patients who have International Federation of Gynecology and Obstetrics grade 1 or 2 endometrioid corpus cancer with greatest surface dimension ≤2 cm, myometrial invasion ≤50%, and no intraoperative evidence of macroscopic disease can be treated optimally with hysterectomy only. (Am J Obstet Gynecol 2000;182:1506-19.)

Purpose On initial publication of GI Intergroup Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 98-11 [A Phase III Randomized Study of 5-Fluorouracil (5-FU), Mitomycin, and Radiotherapy Versus 5-Fluorouracil, Cisplatin and Radiotherapy in Carcinoma of the Anal Canal], concurrent chemoradiation (CCR) with fluorouracil (FU) plus mitomycin (MMC) decreased colostomy failure (CF) when compared with induction plus concurrent FU plus cisplatin (CDDP), but did not significantly impact disease-free survival (DFS) or overall survival (OS) for anal canal carcinoma. The intent of the updated analysis was to determine the long-term impact of treatment on survival (DFS, OS, colostomy-free survival [CFS]), CF, and relapse (locoregional failure [LRF], distant metastasis) in this patient group. Patients and Methods Stratification factors included sex, clinical node status, and primary size. DFS and OS were estimated univariately by the Kaplan-Meier method, and treatment arms were compared by log-rank test. Time to relapse and CF were estimated by the cumulative incidence method and treatment arms were compared by using Gray's test. Multivariate analyses used Cox proportional hazard models to test for treatment differences after adjusting for stratification factors. Results Of 682 patients accrued, 649 were analyzable for outcomes. DFS and OS were statistically better for RT + FU/MMC versus RT + FU/CDDP (5-year DFS, 67.8% v 57.8%; P = .006; 5-year OS, 78.3% v 70.7%; P = .026). There was a trend toward statistical significance for CFS (P = .05), LRF (P = .087), and CF (P = .074). Multivariate analysis was statistically significant for treatment and clinical node status for both DFS and OS, for tumor diameter for DFS, and for sex for OS. Conclusion CCR with FU/MMC has a statistically significant, clinically meaningful impact on DFS and OS versus induction plus concurrent FU/CDDP, and it has borderline significance for CFS, CF, and LRF. Therefore, RT + FU/MMC remains the preferred standard of care.

Survival for pancreatic ductal adenocarcinoma is low, the role of adjuvant therapy remains controversial, and recent data suggest adjuvant chemoradiation (CRT) may decrease survival compared with surgery alone. Our goal was to examine efficacy of adjuvant CRT in resected pancreatic adenocarcinoma compared with surgery alone. Patients with pancreatic adenocarcinoma at Johns Hopkins Hospital (n = 794, 1993–2005) and Mayo Clinic (n = 478, 1985–2005) following resection who were observed (n = 509) or received adjuvant 5-FU based CRT (median dose 50.4 Gy; n = 583) were included. Cox survival and propensity score analyses assessed associations with overall survival. Matched-pair analysis by treatment group (1:1) based on institution, age, sex, tumor size/stage, differentiation, margin, and node positivity with N = 496 (n = 248 per treatment arm) was performed. Median survival was 18.8 months. Overall survival (OS) was longer among recipients of CRT versus surgery alone (median survival 21.1 vs. 15.5 months, P < .001; 2- and 5-year OS 44.7 vs. 34.6%; 22.3 vs. 16.1%, P < .001). Compared with surgery alone, adjuvant CRT improved survival in propensity score analysis for all patients by 33% (P < .001), with improved survival when stratified by age, margin, node, and T-stage (RR = 0.57–0.75, P < .05). Matched-pair analysis demonstrated OS was longer with CRT (21.9 vs. 14.3 months median survival; 2- and 5-year OS 45.5 vs. 31.4%; 25.4 vs. 12.2%, P < .001). Adjuvant CRT is associated with improved survival after pancreaticoduodenectomy. Adjuvant CRT was not associated with decreased survival in any risk group, even in propensity score and matched-pair analyses. Further studies evaluating adjuvant chemotherapy compared with adjuvant chemoradiation are needed to determine the most effective combination of systemic and local–regional therapy to achieve optimal survival results.

Abstract Background Anal squamous cell carcinoma (ASCC) is a rare cancer with increased occurrence of multiple cancers before and after the ASCC diagnosis. However, there is limited data on this aspect. This multi-institutional analysis aimed to define the occurrence of malignancies before and after ASCC, time trends, impact on survival, and identify prognostic factors. Material and Methods Initial primary malignancy (IPM) was defined as a malignancy occurring before the ASCC. Second primary malignancy (SPM) was defined as a distinct primary cancer that developed after ASCC diagnosis. Retrospective multi-institutional chart review was done. Progression free survival (PFS), overall survival (OS) and prognostic factors were evaluated. Results 647 patients with ASCC treated with curative intent were analyzed. Median age was 61.23 years with 72% as females. 150 patients (23.3%) had multiple malignancies with IPM in 16% and SPM in 8%. Patients without prior cancer had better 5-year PFS (81.2% vs 67.2%, p = .011) and OS (81% vs 69%, p = .008) compared to those with prior cancer. SPMs had a significant adverse impact on PFS (HR 4.22) and OS (HR 3.56). Females had better 5-year PFS (82% vs 70%, p = .016) as compared to males. The median time interval for developing ASCC (as SPM) after IPM was 9.32 years. Conclusions ASCC patients have increased risk of multiple malignancies. Patients with prior cancer have inferior outcomes. SPM is a poor prognostic factor in patients without any prior cancer. SPM can develop years after treatment of primary ASCC.

PurposeTo evaluate the safety and efficacy of pencil beam scanning (PBS) proton radiotherapy (RT) in trimodality therapy for esophageal cancer.MethodsThis prospective pilot study was planned to accrue 30 patients with locally advanced esophageal or gastroesophageal junction (GEJ) carcinoma, medically suitable for chemoRT (CRT) followed by esophagectomy. PBS proton RT consisted of 25 fractions, 50 Gy to tumor + 1 cm and 45 Gy to a 3.5 cm mucosal expansion and regional lymph nodes. Chemotherapy was weekly carboplatin (AUC = 2) and paclitaxel (50 mg/m2). At 4-8 weeks after CRT, patients underwent restaging and potential esophagectomy. The primary endpoint was acute grade 3+ adverse events (AEs) attributed to CRT. Overall (OS) and progression-free survival (PFS) were assessed by Kaplan-Meier methodology; local-regional recurrence (LRR) and distant metastases (DM) rates were assessed by cumulative incidence methodology. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Esophagus (FACT-E) assessed quality of life.ResultsThirty eligible patients enrolled June 2015-April 2017. Median age was 68 years. Histology was adenocarcinoma in 87% and location was distal esophagus/GEJ in 90%. Stage was T3-4 in 87% and N1-3 in 80%. All patients completed the planned RT dose. Acute grade 3+ AEs occurred in 30%, most commonly leukopenia and neutropenia. Acute grade 3+ non-hematologic AEs occurred in 3%. Esophagectomy was performed in 90% of patients (R0 in 93%). Pathologic complete response rate was 40%. Major post-operative complications (Clavien-Dindo score ≥ III) occurred in 34%. Postoperative mortality at 30 days was 3.7%. Median follow-up was 5.2 years. 5-year outcome estimates were OS 46%, PFS 39%, LRR 17%, and DM 40%. FACT-E scores (medians) were baseline (145), end of CRT (136, p=0.0002 vs. baseline), before esophagectomy (144), 12 months (146), and 24 months (157).ConclusionsPBS proton RT is feasible and safe as a component of trimodality therapy for esophageal cancer.