We performed the first proteogenomic characterization of hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) using paired tumor and adjacent liver tissues from 159 patients. Integrated proteogenomic analyses revealed consistency and discordance among multi-omics, activation status of key signaling pathways, and liver-specific metabolic reprogramming in HBV-related HCC. Proteomic profiling identified three subgroups associated with clinical and molecular attributes including patient survival, tumor thrombus, genetic profile, and the liver-specific proteome. These proteomic subgroups have distinct features in metabolic reprogramming, microenvironment dysregulation, cell proliferation, and potential therapeutics. Two prognostic biomarkers, PYCR2 and ADH1A, related to proteomic subgrouping and involved in HCC metabolic reprogramming, were identified. CTNNB1 and TP53 mutation-associated signaling and metabolic profiles were revealed, among which mutated CTNNB1-associated ALDOA phosphorylation was validated to promote glycolysis and cell proliferation. Our study provides a valuable resource that significantly expands the knowledge of HBV-related HCC and may eventually benefit clinical practice.

We performed proteogenomic characterization of intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) using paired tumor and adjacent liver tissues from 262 patients. Integrated proteogenomic analyses prioritized genetic aberrations and revealed hallmarks of iCCA pathogenesis. Aflatoxin signature was associated with tumor initiation, proliferation, and immune suppression. Mutation-associated signaling profiles revealed that TP53 and KRAS co-mutations may contribute to iCCA metastasis via the integrin-FAK-SRC pathway. FGFR2 fusions activated the Rho GTPase pathway and could be a potential source of neoantigens. Proteomic profiling identified four patient subgroups (S1-S4) with subgroup-specific biomarkers. These proteomic subgroups had distinct features in prognosis, genetic alterations, microenvironment dysregulation, tumor microbiota composition, and potential therapeutics. SLC16A3 and HKDC1 were further identified as potential prognostic biomarkers associated with metabolic reprogramming of iCCA cells. This study provides a valuable resource for researchers and clinicians to further identify molecular pathogenesis and therapeutic opportunities in iCCA.

e23055 Background: A previous multi-cancer detection blood test (MCDBT) in six prevalent and deadly cancers including colorectal, esophageal, liver, lung, ovarian, and pancreatic cancers, has been reported to decrease late-stage incidence and increase 5-year survival rate. However, the economic cost-effectiveness of integrating the MCDBT with usual care and the factors influencing it have not been investigated. Methods: An interception model was utilized to estimate the stage distribution at the time of cancer diagnosis, while a decision-tree model was developed to assess the clinical and economic outcomes of annual MCDBT for individuals aged 50 to 79 in the United States. The performance metrics for the MCDBT were based on the findings of a previous study called THUNDER. The incidence data were derived from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER), and the associated costs were obtained from SEER-Medicare. Other input data was estimated based on information available in the published literature. Results: In addition to the usual care, the integration of the MCDBT resulted in a shift of 27.9% in cancer cases from stage III-IV to stage I-II, which led to a decrease in per-cancer treatment cost by $5971 and an increase in quality-adjusted life-years by 0.10 per cancer case. The major factors that influenced the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) included price, incidence, specificity, and sensitivity. The MCDBT with a price less than $800 showed cost-effectiveness with an ICER below three times the per capita GDP of the United States in the average-risk population. In a high-risk population with the incidence two-fold higher than the average-risk population, the ICER decreased by 58.3%. When compared the influence of specificity and sensitivity on the ICER of the MCDBT, a 5% increase in specificity resulted a decrease in ICER by 48.8%, while a 5% increase in sensitivity only reduced the ICER by 12.7%, suggesting the importance of high specificity in MCDBT. Conclusions: The MCDBT with a price less than $800 showed cost-effectiveness in the detection of colorectal, esophageal, liver, lung, ovarian, and pancreatic cancers. Price, incidence of the intended-use population, specificity and sensitivity were the major factors that influenced the cost-effectiveness.