Various species of the intestinal microbiota have been associated with the development of colorectal cancer1,2, but it has not been demonstrated that bacteria have a direct role in the occurrence of oncogenic mutations. Escherichia coli can carry the pathogenicity island pks, which encodes a set of enzymes that synthesize colibactin3. This compound is believed to alkylate DNA on adenine residues4,5 and induces double-strand breaks in cultured cells3. Here we expose human intestinal organoids to genotoxic pks+ E. coli by repeated luminal injection over five months. Whole-genome sequencing of clonal organoids before and after this exposure revealed a distinct mutational signature that was absent from organoids injected with isogenic pks-mutant bacteria. The same mutational signature was detected in a subset of 5,876 human cancer genomes from two independent cohorts, predominantly in colorectal cancer. Our study describes a distinct mutational signature in colorectal cancer and implies that the underlying mutational process results directly from past exposure to bacteria carrying the colibactin-producing pks pathogenicity island. Organoids derived from human intestinal cells that are co-cultured with bacteria carrying the genotoxic pks+ island develop a distinct mutational signature associated with colorectal cancer.

Abstract Extrachromosomal DNA (ecDNA) is a major contributor to treatment resistance and poor outcome for patients with cancer 1,2 . Here we examine the diversity of ecDNA elements across cancer, revealing the associated tissue, genetic and mutational contexts. By analysing data from 14,778 patients with 39 tumour types from the 100,000 Genomes Project, we demonstrate that 17.1% of tumour samples contain ecDNA. We reveal a pattern highly indicative of tissue-context-based selection for ecDNAs, linking their genomic content to their tissue of origin. We show that not only is ecDNA a mechanism for amplification of driver oncogenes, but it also a mechanism that frequently amplifies immunomodulatory and inflammatory genes, such as those that modulate lymphocyte-mediated immunity and immune effector processes. Moreover, ecDNAs carrying immunomodulatory genes are associated with reduced tumour T cell infiltration. We identify ecDNAs bearing only enhancers, promoters and lncRNA elements, suggesting the combinatorial power of interactions between ecDNAs in trans . We also identify intrinsic and environmental mutational processes linked to ecDNA, including those linked to its formation, such as tobacco exposure, and progression, such as homologous recombination repair deficiency. Clinically, ecDNA detection was associated with tumour stage, more prevalent after targeted therapy and cytotoxic treatments, and associated with metastases and shorter overall survival. These results shed light on why ecDNA is a substantial clinical problem that can cooperatively drive tumour growth signals, alter transcriptional landscapes and suppress the immune system.

El objetivo de este estudio fue predecir los meses en producción a los 84 meses de edad (MEP84) para incluir información de animales aún vivos en la evaluación genética de longevidad a partir de información productiva y reproductiva para establecer la longevidad completa como MEP84. Los registros se obtuvieron de animales nacidos entre 1986 y 2020 de la asociación Holstein de México. Para predecir MEP84, se ajustó un modelo de regresión lineal para el 1er parto, al 2do, al 3º, al 4º y al 5º parto antes de 84 meses de edad. El modelo incluyó información de las vacas con longevidades completas como la producción de leche en kilogramos ajustada a 305 días EM (PE) en el parto actual, los meses en producción acumulados previos al parto actual (MACL), los meses en producción en el parto actual (MLPA), el índice de gestación en el parto actual (IDG), el índice del estado de la lactación en el parto actual (EDL) y la edad al primer parto en meses (EPP) en su efecto lineal y cuadrático (EPP2). El modelo explicó del 44 al 98 % de la variación observada en MEP84. La mayoría de los coeficientes de regresión para expandir las longevidades fueron significativos y positivos (P<0.01). La media del coeficiente para IDG fue negativo en todos los partos (-0.7159 ± 0.0171 y -2.0632 ± 0.0732). El modelo propuesto permitió incluir a vacas que aún no terminan su vida productiva, siendo de interés en las evaluaciones genéticas de longevidad.