Objective:  To evaluate the utility of MRI hippocampal and entorhinal cortex atrophy in predicting conversion from mild cognitive impairment (MCI) to Alzheimer disease (AD). Methods:  Baseline brain MRI was performed in 139 patients with MCI, broadly defined, and 63 healthy controls followed for an average of 5 years (range 1 to 9 years). Results:  Hippocampal and entorhinal cortex volumes were each largest in controls, intermediate in MCI nonconverters, and smallest in MCI converters to AD (37 of 139 patients converted to AD). In separate Cox proportional hazards models, covarying for intracranial volume, smaller hippocampal volume (risk ratio [RR] 3.62, 95% CI 1.93 to 6.80, p < 0.0001), and entorhinal cortex volume (RR 2.43, 95% CI 1.56 to 3.79, p < 0.0001) each predicted time to conversion to AD. Similar results were obtained for hippocampal and entorhinal cortex volume in patients with MCI with Mini-Mental State Examination (MMSE) scores ≥ 27 out of 30 (21% converted to AD) and in the subset of patients with amnestic MCI (35% converted to AD). In the total patient sample, when both hippocampal and entorhinal volume were entered into an age-stratified Cox model with sex, MMSE, education, and intracranial volume, smaller hippocampal volume (RR 2.21, 95% CI 1.14 to 4.29, p < 0.02) and entorhinal cortex volume (RR 2.48, 95% CI 1.54 to 3.97, p < 0.0002) predicted time to conversion to AD. Similar results were obtained in a Cox model that also included Selective Reminding Test (SRT) delayed recall and Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R) Digit Symbol as predictors. Based on logistic regression models in the 3-year follow-up sample, for a fixed specificity of 80%, the sensitivities for MCI conversion to AD were as follows: age 43.3%, MMSE 43.3%, age + MMSE 63.7%, age + MMSE + SRT delayed recall + WAIS-R Digit Symbol 80.6% (79.6% correctly classified), hippocampus + entorhinal cortex 66.7%, age + MMSE + hippocampus + entorhinal cortex 76.7% (85% correctly classified), age + MMSE + SRT delayed recall + WAIS-R Digit Symbol + hippocampus + entorhinal cortex 83.3% (86.8% correctly classified). Conclusions:  Smaller hippocampal and entorhinal cortex volumes each contribute to the prediction of conversion to Alzheimer disease. Age and cognitive variables also contribute to prediction, and the added value of hippocampal and entorhinal cortex volumes is small. Nonetheless, combining these MRI volumes with age and cognitive measures leads to high levels of predictive accuracy that may have potential clinical application.

The likelihood of conversion to Alzheimer disease (AD) in mild cognitive impairment (MCI) and the "optimal" early markers of conversion need to be established.To evaluate conversion rates to AD in subtypes of MCI and to identify neuropsychological measures most predictive of the time to conversion.Patients were followed up semiannually and controls annually. Subtypes of MCI were determined by using demographically adjusted regression norms on neuropsychological tests. Survival analysis was used to identify the most predictive neuropsychological measures.Memory disorders clinic.One hundred forty-eight patients reporting memory problems and 63 group-matched controls.A consensus diagnosis of probable AD.At baseline, 108 patients met criteria for amnestic MCI: 87 had memory plus other cognitive domain deficits and 21 had pure memory deficits. The mean duration of follow-up for the 148 patients was 46.6 +/- 24.6 months. In 3 years, 32 (50.0%) of 64 amnestic-"plus" and 2 (10.0%) of 20 "pure" amnestic patients converted to AD (P = .001). In 148 patients, of 5 a priori predictors, the percent savings from immediate to delayed recall on the Selective Reminding Test and the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Digit Symbol Test were the strongest predictors of time to conversion. From the entire neuropsychological test battery, a stepwise selection procedure retained 2 measures in the final model: total immediate recall on the Selective Reminding Test (odds ratio per 1-point decrease, 1.10; 95% confidence interval, 1.05-1.14; P < .0001) and Digit Symbol Test coding (odds ratio, 1.06; 95% confidence interval, 1.01-1.11; P = .01). The combined predictive accuracy of these 2 measures for conversion by 3 years was 86%.Mild cognitively impaired patients with memory plus other cognitive domain deficits, rather than those with pure amnestic MCI, constituted the high-risk group. Deficits in verbal memory and psychomotor speed/executive function abilities strongly predicted conversion to AD.

Background

 To date, only 1 controlled study has found a drug (haloperidol) to be efficacious in augmenting response in patients with obsessive-compulsive disorder (OCD) refractory to serotonin reuptake inhibitor (SRI) monotherapy; patients with comorbid chronic tic disorders showed a preferential response. This report describes the first controlled study of risperidone addition in patients with OCD refractory to treatment with SRI alone. 

Methods

 Seventy adult patients with a primaryDSM-IVdiagnosis of OCD received 12 weeks of treatment with an SRI. Thirty-six patients were refractory to the SRI and were randomized in a double-blind manner to 6 weeks of risperidone (n = 20) or placebo (n = 16) addition. Behavioral ratings, including the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, were obtained at baseline and throughout the trial. Placebo-treated patients subsequently received an identical open-label trial of risperidone addition. 

Results

 For study completers, 9 (50%) of 18 risperidone-treated patients were responders (mean daily dose, 2.2 ±0.7 mg/d) compared with 0 of 15 in the placebo addition group (P<.005). Seven (50%) of 14 patients who received open-label risperidone addition responded. Risperidone addition was superior to placebo in reducing OCD (P<.001), depressive (P<.001), and anxiety (P= .003) symptoms. There was no difference in response between OCD patients with and without comorbid diagnoses of chronic tic disorder or schizotypal personalty disorder. Other than mild, transient sedation, risperidone was well tolerated. 

Conclusion

 These results suggest that OCD patients with and without comorbid chronic tic disorders or schizotypal personality disorder may respond to the addition of low-dose risperidone to ongoing SRI therapy.

Background: Prior research has suggested reductions in the density of serotonin transporter (SERT) binding sites in blood platelets and post-mortem brain tissue of depressed patients. We sought to determine whether patients with unipolar major depression have diminished SERT availability as assessed by both brainstem [123I]β-CIT SPECT and platelet [3H]paroxetine binding.Methods: Drug-free depressed and healthy subjects were injected with 211 ± 22 MBq [123I]β-CIT and imaged 24 ± 2 h later under equilibrium conditions. A ratio of specific to nonspecific brain uptake (V3″ = (brainstem-occipital)/occipital), a measure proportional to the binding potential (Bmax/Kd), was used for all comparisons.Results: Results showed a statistically significant reduction in brainstem V3″ values in depressed as compared to healthy subjects (3.1 ± .9 vs. 3.8 ± .8, p = .02). Platelet [3H]paroxetine binding was not altered (Bmax = 2389 ± 484 vs. 2415 ± 538 fmol/mg protein, p = .91) and was not significantly correlated with brainstem [123I]β-CIT binding (r = −0.14, p = .48).Conclusions: These data are the first to suggest reductions in the density of brain SERT binding sites in living depressed patients. These findings provide further support for a preeminent role for alterations in serotonergic neurons in the pathophysiology of depression.

OBJECTIVE: This study evaluated the predictive utility of olfactory identification deficits in patients with mild cognitive impairment for follow-up diagnosis of probable Alzheimer’s disease. METHOD: Ninety outpatients with mild cognitive impairment were examined at 6-month intervals. Matched healthy comparison subjects (N=45) were examined annually. The University of Pennsylvania Smell Identification Test was given at baseline. RESULTS: Olfaction scores were lower in patients with mild cognitive impairment than in healthy comparison subjects. Seventy-seven patients were followed up; 19 were diagnosed with Alzheimer’s disease by 2 years. Patients with low olfaction scores (≤34 of 40), and patients with low olfaction scores who reported no subjective problems smelling, were more likely to develop Alzheimer’s disease than other patients. In a Cox proportional hazards model adjusted for age, sex, modified Mini-Mental State score, and education, low olfaction scores did not predict time until development of Alzheimer’s disease, but low olfaction scores accompanied by lack of awareness of olfactory deficits predicted time to development of Alzheimer’s disease. This effect remained when attention or memory measures replaced modified Mini-Mental State score in the model. In patients with high Mini-Mental State scores (≥27 of 30), low olfaction with lack of awareness remained a significant predictor of Alzheimer’s disease. Olfaction scores of 30–35 showed moderate to strong sensitivity and specificity for diagnosis of Alzheimer’s disease at follow-up. CONCLUSIONS: In patients with mild cognitive impairment, olfactory identification deficits, particularly with lack of awareness of olfactory deficits, may have clinical utility as an early diagnostic marker for Alzheimer’s disease.

IMPORTANCEAgitation is common, persistent, and associated with adverse consequences for patients with Alzheimer disease.Pharmacological treatment options, including antipsychotics are not satisfactory.OBJECTIVE The primary objective was to evaluate the efficacy of citalopram for agitation in patients with Alzheimer disease.Key secondary objectives examined effects of citalopram on function, caregiver distress, safety, cognitive safety, and tolerability.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS The Citalopram for Agitation in Alzheimer Disease Study (CitAD) was a randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel group trial that enrolled 186 patients with probable Alzheimer disease and clinically significant agitation from 8 academic centers in the United States and Canada from August 2009 to January 2013.INTERVENTIONS Participants (n = 186) were randomized to receive a psychosocial intervention plus either citalopram (n = 94) or placebo (n = 92) for 9 weeks.Dosage began at 10 mg per day with planned titration to 30 mg per day over 3 weeks based on response and tolerability.MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome measures were based on scores from the 18-point Neurobehavioral Rating Scale agitation subscale (NBRS-A) and the modified Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (mADCS-CGIC).Other outcomes were based on scores from the Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) and the Neuropsychiatric Inventory (NPI), ability to complete activities of daily living (ADLs), caregiver distress, cognitive safety (based on scores from the 30-point Mini Mental State Examination [MMSE]), and adverse events.RESULTS Participants who received citalopram showed significant improvement compared with those who received placebo on both primary outcome measures.The NBRS-A estimated treatment difference at week 9 (citalopram minus placebo) was -0.93 (95% CI, -1.80 to -0.06), P = .04. Results from the mADCS-CGIC showed 40% of citalopram participants having moderate or marked improvement from baseline compared with 26% of placebo recipients, with estimated treatment effect (odds ratio [OR] of being at or better than a given CGIC category) of 2.13 (95% CI, 1.23-3.69),P = .01.Participants who received citalopram showed significant improvement on the CMAI, total NPI, and caregiver distress scores but not on the NPI agitation subscale, ADLs, or in less use of rescue lorazepam.Worsening of cognition (-1.05 points; 95% CI, -1.97 to -0.13; P = .03)and QT interval prolongation (18.1 ms; 95% CI, 6.1-30.1;P = .01)were seen in the citalopram group.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with probable Alzheimer disease and agitation who were receiving psychosocial intervention, the addition of citalopram compared with placebo significantly reduced agitation and caregiver distress; however, cognitive and cardiac adverse effects of citalopram may limit its practical application at the dosage of 30 mg per day.

Objective: To evaluate the predictive utility of self-reported and informant-reported functional deficits in patients with mild cognitive impairment (MCI) for the follow-up diagnosis of probable AD. Methods: The Pfeffer Functional Activities Questionnaire (FAQ) and Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Scale were administered at baseline. Patients were followed at 6-month intervals, and matched normal control subjects (NC) were followed annually. Results: Self-reported deficits were higher for patients with MCI than for NC. At baseline, self- and informant-reported functional deficits were significantly greater for patients who converted to AD on follow-up evaluation than for patients who did not convert, even after controlling for age, education, and modified Mini-Mental State Examination scores. While converters showed significantly more informant- than self-reported deficits at baseline, nonconverters showed the reverse pattern. Survival analyses further revealed that informant-reported deficits (but not self-reported deficits) and a discrepancy score indicating greater informant- than self-reported functional deficits significantly predicted the development of AD. The discrepancy index showed high specificity and sensitivity for progression to AD within 2 years. Conclusions: These findings indicate that in patients with MCI, the patient’s lack of awareness of functional deficits identified by informants strongly predicts a future diagnosis of AD. If replicated, these findings suggest that clinicians evaluating MCI patients should obtain both self-reports and informant reports of functional deficits to help in prediction of long-term outcome.

Background: Neurobiological research has implicated the dopamine and serotonin systems in the pathogenesis of autism.Open-label reports suggest that the serotonin 2A -dopamine D 2 antagonist risperidone may be safe and effective in reducing the interfering symptoms of patients with autism.Methods: Thirty-one adults (age [mean + SD], 28.1 ± 7.3 years) with autistic disorder (n = 17) or pervasive developmental disorder not otherwise specified (n = 14) participated in a 12-week double-blind, placebocontrolled trial of risperidone.Patients treated with placebo subsequently received a 12-week open-label trial of risperidone.Results: For persons completing the study, 8 (57%) of 14 patients treated with risperidone were categorized as responders (daily dose [mean ± SD], 2.9 ± 1.4 mg) com-pared with none of 16 in the placebo group (PϽ.002).Risperidone was superior to placebo in reducing repetitive behavior (PϽ.001), aggression (PϽ.001), anxiety or nervousness (PϽ.02), depression (PϽ.03), irritability (PϽ.01), and the overall behavioral symptoms of autism (PϽ.02).Objective, measurable change in social behavior and language did not occur.Nine (60%) of 15 patients who received treatment with open-label risperidone following the double-blind placebo phase responded.Other than mild, transient sedation, risperidone was well tolerated, with no evidence of extrapyramidal effects, cardiac events, or seizures. Conclusion:Risperidone is more effective than placebo in the short-term treatment of symptoms of autism in adults.

Background

 The utility of combining early markers to predict conversion from mild cognitive impairment (MCI) to Alzheimer's Disease (AD) remains uncertain. 

Methods

 Included in the study were 148 outpatients with MCI, broadly defined, followed at 6-month intervals. Hypothesized baseline predictors for follow-up conversion to AD (entire sample: 39/148 converters) were cognitive test performance, informant report of functional impairment, apolipoprotein E genotype, olfactory identification deficit, and magnetic resonance imaging (MRI) hippocampal and entorhinal cortex volumes. 

Results

 In the 3-year follow-up patient sample (33/126 converters), five of eight hypothesized predictors were selected by backward and stepwise logistic regression: Pfeffer Functional Activities Questionnaire (FAQ; informant report of functioning), University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT; olfactory identification), Selective Reminding Test (SRT) immediate recall (verbal memory), MRI hippocampal volume, and MRI entorhinal cortex volume. For 10% false positives (90% specificity), this five-predictor combination showed 85.2% sensitivity, combining age and Mini-Mental State Examination (MMSE) showed 39.4% sensitivity; combining age, MMSE, and the three clinical predictors (SRT immediate recall, FAQ, and UPSIT) showed 81.3% sensitivity. Area under ROC curve was greater for the five-predictor combination (.948) than age plus MMSE (.821; p = .0009) and remained high in subsamples with MMSE ≥ 27/30 and amnestic MCI. 

Conclusions

 The five-predictor combination strongly predicted conversion to AD and was markedly superior to combining age and MMSE. Combining the clinically administered measures also led to strong predictive accuracy. If independently replicated, the findings have potential utility for early detection of AD.