Capillary malformation (CM), or "port-wine stain," is a common cutaneous vascular anomaly that initially appears as a red macular stain that darkens over years. CM also occurs in several combined vascular anomalies that exhibit hypertrophy, such as Sturge-Weber syndrome, Klippel-Trenaunay syndrome, and Parkes Weber syndrome. Occasional familial segregation of CM suggests that there is genetic susceptibility, underscored by the identification of a large locus, CMC1, on chromosome 5q. We used genetic fine mapping with polymorphic markers to reduce the size of the CMC1 locus. A positional candidate gene, RASA1, encoding p120-RasGAP, was screened for mutations in 17 families. Heterozygous inactivating RASA1 mutations were detected in six families manifesting atypical CMs that were multiple, small, round to oval in shape, and pinkish red in color. In addition to CM, either arteriovenous malformation, arteriovenous fistula, or Parkes Weber syndrome was documented in all the families with a mutation. We named this newly identified association caused by RASA1 mutations "CM-AVM," for capillary malformation–arteriovenous malformation. The phenotypic variability can be explained by the involvement of p120-RasGAP in signaling for various growth factor receptors that control proliferation, migration, and survival of several cell types, including vascular endothelial cells.

Transplant recipients in whom cutaneous squamous-cell carcinomas develop are at high risk for multiple subsequent skin cancers. Whether sirolimus is useful in the prevention of secondary skin cancer has not been assessed.

Purpose To evaluate the efficacy and safety of cetuximab, a monoclonal antibody that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR), as a first-line monotherapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin (SCCS). Patients and Methods Thirty-six patients received cetuximab (initial dose of 400 mg/m 2 followed by subsequent weekly doses of 250 mg/m 2 ) for at least 6 weeks with a 48-week follow-up. The primary end point was the disease control rate (DCR) at 6 weeks (according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] criteria). Secondary end points included best response rate, overall survival, progression-free survival (PFS), and toxicity assessment. Association of treatment efficacy with RAS mutations or FcγR genotypes was investigated. Results Median age of the study population was 79 years. DCR at 6 weeks was obtained in 25 of 36 patients (69%; 95% CI, 52% to 84%) of the intention-to-treat population. The best responses were eight partial responses and two complete responses. There were no cetuximab-related deaths. There were three related serious adverse events: two grade 4 infusion reactions and one grade 3 interstitial pneumopathy. Grade 1 to 2 acne-like rash occurred in 78% of patients and was associated with prolonged PFS. One HRAS mutation was identified. Combined FcγRIIa-131H/H and/or FcγRIIIa-158V/V polymorphisms were not associated with the clinical outcomes. Conclusion As a first-line treatment in patients with unresectable SCCS, cetuximab achieved 69% DCR. A randomized phase III trial is warranted to confirm that cetuximab may be considered as a therapeutic option especially in elderly patients. The low frequency of RAS mutations in SCCS makes SCCS tumors attractive for EGFR inhibition.

Objective: To determine which venous malformations (VMs) are at risk for coagulopathy.Venous malformations are slow-flow vascular malformations present at birth, and localized intravascular coagulopathy (LIC) causes pain and thrombosis within a lesion and severe bleeding during surgical procedures.Design: Prospective convenience sample accrued from 2 multidisciplinary sites in Brussels, Belgium, and Caen, France. Participants:The study population comprised 140 patients with clinical data and coagulation parameters.Magnetic resonance imaging was performed for 110 patients.Main Outcome Measure: Measurement of D-dimer levels.Results: Of the 140 participants, 59 (42%) showed high D-dimer levels, 36 (61%) of whom had levels higher than 1.0 µg/mL.Six of the participants had low fibrinogen levels.In univariate analysis, large surface, presence of pal-

Capillary malformation–arteriovenous malformation (CM–AVM) is an autosomal-dominant disorder, caused by heterozygous RASA1 mutations, and manifesting multifocal CMs and high risk for fast-flow lesions. A limited number of patients have been reported, raising the question of the phenotypic borders. We identified new patients with a clinical diagnosis of CM–AVM, and patients with overlapping phenotypes. RASA1 was screened in 261 index patients with: CM–AVM (n = 100), common CM(s) (port-wine stain; n = 100), Sturge–Weber syndrome (n = 37), or isolated AVM(s) (n = 24). Fifty-eight distinct RASA1 mutations (43 novel) were identified in 68 index patients with CM–AVM and none in patients with other phenotypes. A novel clinical feature was identified: cutaneous zones of numerous small white pale halos with a central red spot. An additional question addressed in this study was the "second-hit" hypothesis as a pathophysiological mechanism for CM–AVM. One tissue from a patient with a germline RASA1 mutation was available. The analysis of the tissue showed loss of the wild-type RASA1 allele. In conclusion, mutations in RASA1 underscore the specific CM–AVM phenotype and the clinical diagnosis is based on identifying the characteristic CMs. The high incidence of fast-flow lesions warrants careful clinical and radiologic examination, and regular follow-up.

Most arteriovenous malformations (AVMs) are localized and occur sporadically. However, they also can be multifocal in autosomal-dominant disorders, such as hereditary hemorrhagic telangiectasia and capillary malformation (CM)-AVM. Previously, we identified RASA1 mutations in 50% of patients with CM-AVM. Herein we studied non-RASA1 patients to further elucidate the pathogenicity of CMs and AVMs.We conducted a genome-wide linkage study on a CM-AVM family. Whole-exome sequencing was also performed on 9 unrelated CM-AVM families. We identified a candidate gene and screened it in a large series of patients. The influence of several missense variants on protein function was also studied in vitro.We found evidence for linkage in 2 loci. Whole-exome sequencing data unraveled 4 distinct damaging variants in EPHB4 in 5 families that cosegregated with CM-AVM. Overall, screening of EPHB4 detected 47 distinct mutations in 54 index patients: 27 led to a premature stop codon or splice-site alteration, suggesting loss of function. The other 20 are nonsynonymous variants that result in amino acid substitutions. In vitro expression of several mutations confirmed loss of function of EPHB4. The clinical features included multifocal CMs, telangiectasias, and AVMs.We found EPHB4 mutations in patients with multifocal CMs associated with AVMs. The phenotype, CM-AVM2, mimics RASA1-related CM-AVM1 and also hereditary hemorrhagic telangiectasia. RASA1-encoded p120RASGAP is a direct effector of EPHB4. Our data highlight the pathogenetic importance of this interaction and indicts EPHB4-RAS-ERK signaling pathway as a major cause for AVMs.

Abstract Rationale Sirolimus is a treatment for slow‐flow vascular malformations (SFVMs). However, the long‐term management remains challenging. Objectives The SIROLO study assessed the long‐term effects and real‐life management of oral sirolimus for SFVMs by investigating data from 15 French tertiary centres for vascular anomalies. Methods Participants were retrospectively included if they had a SFVM that was being/had been treated with sirolimus for at least 3 years in total. Data were collected on treatment goals when initiating sirolimus, investigator‐reported efficacy, safety, dosages and treatment withdrawal. Results The cohort involved 67 patients with various SFVM entities (mean [±SD] age 19.6 ± 12.5 years, 35 children, 52.2%). We found a heterogeneity of predefined treatment goals, the most frequent being cessation of pain. The investigators considered that sirolimus had persistent efficacy for bleeding, ulceration and pain but only slight efficacy for reducing volume. It was reported to be well‐tolerated, although serious adverse events (mainly infections and also two ovarian cysts) were reported in 6 patients (9.0%) and required definitive sirolimus discontinuation for one. Overall, 11 patients (16.4%) had at least one temporary withdrawal period, leading to symptom recurrence and sirolimus resumption at a mean of 6.4 ± 9.6 months. The mean sirolimus concentration was 6.4 ± 3.7 ng/mL during the first 6 months and decreased over time (mean concentration during the last 6 months: 4.2 ± 3.2 ng/mL), probably to target the minimal efficient dosage. Eight patients (11.9%) switched to alpelisib because of insufficient efficacy of sirolimus. Conclusion This real‐life study gives answers to frequent questions patients and parents ask before sirolimus initiation for SFVMs, such as persistence of efficacy over time, long‐term side effects and time to recurrence in case of withdrawal.