Transitional cell carcinoma (TCC) is the most common type of bladder cancer. Here we sequenced the exomes of nine individuals with TCC and screened all the somatically mutated genes in a prevalence set of 88 additional individuals with TCC with different tumor stages and grades. In our study, we discovered a variety of genes previously unknown to be mutated in TCC. Notably, we identified genetic aberrations of the chromatin remodeling genes (UTX, MLL-MLL3, CREBBP-EP300, NCOR1, ARID1A and CHD6) in 59% of our 97 subjects with TCC. Of these genes, we showed UTX to be altered substantially more frequently in tumors of low stages and grades, highlighting its potential role in the classification and diagnosis of bladder cancer. Our results provide an overview of the genetic basis of TCC and suggest that aberration of chromatin regulation might be a hallmark of bladder cancer.

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most common kidney cancer and has very few mutations that are shared between different patients. To better understand the intratumoral genetics underlying mutations of ccRCC, we carried out single-cell exome sequencing on a ccRCC tumor and its adjacent kidney tissue. Our data indicate that this tumor was unlikely to have resulted from mutations in VHL and PBRM1. Quantitative population genetic analysis indicates that the tumor did not contain any significant clonal subpopulations and also showed that mutations that had different allele frequencies within the population also had different mutation spectrums. Analyses of these data allowed us to delineate a detailed intratumoral genetic landscape at a single-cell level. Our pilot study demonstrates that ccRCC may be more genetically complex than previously thought and provides information that can lead to new ways to investigate individual tumors, with the aim of developing more effective cellular targeted therapies.

Zhiming Cai and colleagues report whole-genome and whole-exome sequencing of 99 paired tumor-normal samples of transitional cell carcinoma of the bladder. They find that 32% of tumors harbor alterations in genes involved in sister chromatid cohesion, including STAG2, ESPL1, NIPBL, SMC1A and SMC3. Bladder cancer is one of the most common cancers worldwide, with transitional cell carcinoma (TCC) being the predominant form. Here we report a genomic analysis of TCC by both whole-genome and whole-exome sequencing of 99 individuals with TCC. Beyond confirming recurrent mutations in genes previously identified as being mutated in TCC, we identified additional altered genes and pathways that were implicated in TCC. Notably, we discovered frequent alterations in STAG2 and ESPL1, two genes involved in the sister chromatid cohesion and segregation (SCCS) process. Furthermore, we also detected a recurrent fusion involving FGFR3 and TACC3, another component of SCCS, by transcriptome sequencing of 42 DNA-sequenced tumors. Overall, 32 of the 99 tumors (32%) harbored genetic alterations in the SCCS process. Our analysis provides evidence that genetic alterations affecting the SCCS process may be involved in bladder tumorigenesis and identifies a new therapeutic possibility for bladder cancer.

Background MicroRNAs (miRNAs) are a class of small noncoding RNAs that regulate gene expression. They are aberrantly expressed in many types of cancers. In this study, we determined the genome-wide miRNA profiles in bladder urothelial carcinoma by deep sequencing. Methodology/Principal Findings We detected 656 differentially expressed known human miRNAs and miRNA antisense sequences (miRNA*s) in nine bladder urothelial carcinoma patients by deep sequencing. Many miRNAs and miRNA*s were significantly upregulated or downregulated in bladder urothelial carcinoma compared to matched histologically normal urothelium. hsa-miR-96 was the most significantly upregulated miRNA and hsa-miR-490-5p was the most significantly downregulated one. Upregulated miRNAs were more common than downregulated ones. The hsa-miR-183, hsa-miR-200b∼429, hsa-miR-200c∼141 and hsa-miR-17∼92 clusters were significantly upregulated. The hsa-miR-143∼145 cluster was significantly downregulated. hsa-miR-182, hsa-miR-183, hsa-miR-200a, hsa-miR-143 and hsa-miR-195 were evaluated by Real-Time qPCR in a total of fifty-one bladder urothelial carcinoma patients. They were aberrantly expressed in bladder urothelial carcinoma compared to matched histologically normal urothelium (p<0.001 for each miRNA). Conclusions/Significance To date, this is the first study to determine genome-wide miRNA expression patterns in human bladder urothelial carcinoma by deep sequencing. We found that a collection of miRNAs were aberrantly expressed in bladder urothelial carcinoma compared to matched histologically normal urothelium, suggesting that they might play roles as oncogenes or tumor suppressors in the development and/or progression of this cancer. Our data provide novel insights into cancer biology.