Mucopolysaccharidosis I is a lysosomal storage disease caused by a deficiency of the enzyme alpha-L-iduronidase. We evaluated the effect of enzyme-replacement therapy with recombinant human alpha-L-iduronidase in patients with this disorder.We treated 10 patients with mucopolysaccharidosis I (age, 5 to 22 years) with recombinant human alpha-L-iduronidase at a dose of 125,000 U per kilogram of body weight given intravenously once weekly for 52 weeks. The patients were evaluated at base line and at 6, 12, 26, and 52 weeks by detailed clinical examinations, magnetic resonance imaging of the abdomen and brain, echocardiography, range-of-motion measurements, polysomnography, clinical laboratory evaluations, measurements of leukocyte alpha-L-iduronidase activity, and urinary glycosaminoglycan excretion.Hepatosplenomegaly decreased significantly in all patients, and the size of the liver was normal for body weight and age in eight patients by 26 weeks. The rate of growth in height and weight increased by a mean of 85 and 131 percent, respectively, in the six prepubertal patients. The mean maximal range of motion of shoulder flexion and elbow extension increased significantly. The number of episodes of apnea and hypopnea during sleep decreased 61 percent. New York Heart Association functional class improved by one or two classes in all patients. Urinary glycosaminoglycan excretion decreased after 3 to 4 weeks of treatment; the mean reduction was 63 percent of base-line values. Five patients had transient urticaria during infusions. Serum antibodies to alpha-L-iduronidase were detected in four patients.In patients with mucopolysaccharidosis I, treatment with recombinant human alpha-L-iduronidase reduces lysosomal storage in the liver and ameliorates some clinical manifestations of the disease.

PurposeTo evaluate the safety and efficacy of recombinant human iduronate-2-sulfatase (idursulfase) in the treatment of mucopolysaccharidosis II.MethodsNinety-six mucopolysaccharidosis II patients between 5 and 31 years of age were enrolled in a double-blind, placebo-controlled trial. Patients were randomized to placebo infusions, weekly idursulfase (0.5 mg/kg) infusions or every-other-week infusions of idursulfase (0.5 mg/kg). Efficacy was evaluated using a composite endpoint consisting of distance walked in 6 minutes and the percentage of predicted forced vital capacity based on the sum of the ranks of change from baseline.ResultsPatients in the weekly and every-other-week idursulfase groups exhibited significant improvement in the composite endpoint compared to placebo (P = 0.0049 for weekly and P = 0.0416 for every-other-week) after one year. The weekly dosing group experienced a 37-m increase in the 6-minute-walk distance (P = 0.013), a 2.7% increase in percentage of predicted forced vital capacity (P = 0.065), and a 160 mL increase in absolute forced vital capacity (P = 0.001) compared to placebo group at 53 weeks. Idursulfase was generally well tolerated, but infusion reactions did occur. Idursulfase antibodies were detected in 46.9% of patients during the study.ConclusionThis study supports the use of weekly infusions of idursulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II.

Abstract

Objective

 To confirm the efficacy and safety of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase) in patients with mucopolysaccharidosis I (MPS I). 

Study design

 This was a randomized, double-blinded, multinational study of 45 patients with MPS I administered 100 U/kg (0.58 mg/kg) laronidase, or placebo intravenously weekly for 26 weeks. The coprimary efficacy end points compared the median change from baseline to week 26 between groups in percentage of predicted normal forced vital capacity (FVC) and in 6-minute walk test (6MWT) distance through the use of the Wilcoxon rank sum test. 

Results

 The laronidase (n=22) and placebo (n=23) groups had similar baseline characteristics. After 26 weeks, patients receiving laronidase compared with placebo showed mean improvements of 5.6 percentage points in percent of predicted normal FVC (median, 3.0; P=.009) and 38.1 meters in 6MWT distance (median, 38.5; P=.066; P=.039, analysis of covariance). Laronidase also significantly reduced hepatomegaly and urinary glycosaminoglycans, and, in more severely affected patients, improved sleep apnea/hypopnea and shoulder flexion. Laronidase was well-tolerated. Nearly all patients receiving enzyme had development of IgG antibodies, without apparent clinical effects. 

Conclusions

 In patients with MPS I, laronidase significantly improves respiratory function and physical capacity, reduces glycosaminoglycan storage, and has a favorable safety profile.

OBJECTIVE. Disease management for mucopolysaccharidosis type I has been inconsistent because of disease rarity (∼1 case per 100000 live births), phenotypic heterogeneity, and limited therapeutic options. The availability of hematopoietic stem cell transplantation and the recent introduction of enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I necessitate the establishment of system-specific management guidelines for this condition. METHODS. Twelve international experts on mucopolysaccharidosis I met in January 2003 to draft management and treatment guidelines for mucopolysaccharidosis I. Initial guidelines were revised and updated in 2008, on the basis of additional clinical data and therapeutic advances. Recommendations are based on our extensive clinical experience and a review of the literature. RESULTS.All patients with mucopolysaccharidosis I should receive a comprehensive baseline evaluation, including neurologic, ophthalmologic, auditory, cardiac, respiratory, gastrointestinal, and musculoskeletal assessments, and should be monitored every 6 to 12 months with individualized specialty assessments, to monitor disease progression and effects of intervention. Patients are best treated by a multidisciplinary team. Treatments consist of palliative/supportive care, hematopoietic stem cell transplantation, and enzyme replacement therapy. The patient's age (>2 years or ≤2 years), predicted phenotype, and developmental quotient help define the risk/benefit profile for hematopoietic stem cell transplantation (higher risk but can preserve central nervous system function) versus enzyme replacement therapy (low risk but cannot cross the blood-brain barrier). CONCLUSION. We anticipate that provision of a standard of care for the treatment of patients with mucopolysaccharidosis I will optimize clinical outcomes and patients' quality of life.

OBJECTIVE. Our goal was to evaluate the long-term safety and efficacy of recombinant human α-l-iduronidase (laronidase) in patients with mucopolysaccharidosis I. PATIENTS AND METHODS. All 45 patients who completed a 26-week, double-blind, placebo-controlled trial of laronidase were enrolled in a 3.5-year open-label extension study. Mean patient age at baseline was 16 (range: 6–43) years. All patients had attenuated disease (84% Hurler-Scheie, 16% Scheie phenotypes). Clinical, biochemical, and health outcomes measures were evaluated through the extension phase. Changes are presented as the mean ± SEM. RESULTS. All 40 patients (89%) who completed the trial received at least 80% of scheduled infusions. As shown in earlier trials, urinary glycosaminoglycan levels decreased within the first 12 weeks and liver volume decreased within the first year. Percent predicted forced vital capacity remained stable, with a linear slope of −0.78 percentage points per year. The 6-minute walk distance increased 31.7 ± 10.2 m in the first 2 years, with a final gain of 17.1 ± 16.8 m. Improvements in the apnea/hypopnea index (decrease of 7.6 ± 4.5 events per hour among the patients with significant baseline sleep apnea) and shoulder flexion (increase of 17.4° ± 3.6°) were most rapid during the first 2 years. Improvements in the Child Health Assessment Questionnaire/Health Assessment Questionnaire disability index (decrease of 0.31 ± 0.11, signifying a clinically meaningful improvement in activities of daily living) were gradual and sustained over the treatment period. Laronidase infusions were generally well tolerated except in 1 patient who experienced an anaphylactic reaction. Infusion-associated reactions, which occurred in 53% of the patients, were mostly mild, easily managed, and decreased markedly after 6 months. One patient died as a result of an upper respiratory infection unrelated to treatment. Antibodies to laronidase developed in 93% of the patients; 29% of the patients were seronegative at their last assessment. CONCLUSIONS. This trial demonstrates the long-term clinical benefit and safety of laronidase in attenuated patients with mucopolysaccharidosis I and highlights the magnitude and chronology of treatment effects. Prompt diagnosis and early treatment will maximize treatment outcomes.