This is an issue edsumm for ng1939. Identification of the Palaeocene/Eocene thermal maximum in a marine sedimentary sequence. It shows that sea surface temperatures near the North Pole increased from roughly 18 degrees Celsius to over 23 degrees Celsius — such warm values imply the absence of ice and thus exclude the influence of ice-albedo feedbacks on this Arctic warming. Noonan syndrome is a developmental disorder characterized by short stature, facial dysmorphia, congenital heart defects and skeletal anomalies1. Increased RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling due to PTPN11 and KRAS mutations causes 50% of cases of Noonan syndrome2,3,4,5,6. Here, we report that 22 of 129 individuals with Noonan syndrome without PTPN11 or KRAS mutation have missense mutations in SOS1, which encodes a RAS-specific guanine nucleotide exchange factor. SOS1 mutations cluster at codons encoding residues implicated in the maintenance of SOS1 in its autoinhibited form. In addition, ectopic expression of two Noonan syndrome–associated mutants induces enhanced RAS and ERK activation. The phenotype associated with SOS1 defects lies within the Noonan syndrome spectrum but is distinctive, with a high prevalence of ectodermal abnormalities but generally normal development and linear growth. Our findings implicate gain-of-function mutations in a RAS guanine nucleotide exchange factor in disease for the first time and define a new mechanism by which upregulation of the RAS pathway can profoundly change human development.

Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes (NS, LS, and CFCS) are developmental disorders with overlapping features including distinctive facial dysmorphia, reduced growth, cardiac defects, skeletal and ectodermal anomalies, and variable cognitive deficits. Dysregulated RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal traffic has been established to represent the molecular pathogenic cause underlying these conditions. To investigate the phenotypic spectrum and molecular diversity of germline mutations affecting BRAF, which encodes a serine/threonine kinase functioning as a RAS effector frequently mutated in CFCS, subjects with a diagnosis of NS (N=270), LS (N=6), and CFCS (N=33), and no mutation in PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, MEK1, or MEK2, were screened for the entire coding sequence of the gene. Besides the expected high prevalence of mutations observed among CFCS patients (52%), a de novo heterozygous missense change was identified in one subject with LS (17%) and five individuals with NS (1.9%). Mutations mapped to multiple protein domains and largely did not overlap with cancer-associated defects. NS-causing mutations had not been documented in CFCS, suggesting that the phenotypes arising from germline BRAF defects might be allele specific. Selected mutant BRAF proteins promoted variable gain of function of the kinase, but appeared less activating compared to the recurrent cancer-associated p.Val600Glu mutant. Our findings provide evidence for a wide phenotypic diversity associated with mutations affecting BRAF, and occurrence of a clinical continuum associated with these molecular lesions.