Background The adaptive immune response has a role in Parkinson's disease (PD). Patients with LRRK2 or GBA1 mutations often exhibit distinct clinical characteristics. Objective To evaluate the involvement of adaptive immune response genes in three PD groups: GBA1-PD, LRRK2-PD, and non-carrier (NC)-PD. Methods Differentially expressed genes (DEGs) associated with PD were identified using four datasets. Of them, adaptive immune response genes were evaluated using whole-genome-sequencing of 201 unrelated Ashkenazi-Jewish (AJ) PD patients. Potential pathogenic variants were identified, and P2RX7 variants were assessed in 1200 AJ-PD patients. Burden analysis of rare variants (allele frequencies (AF) < 0.01) on disease risk, and association analyses of common variants (AF ≥ 0.01) with disease risk and age-at-onset (AAO) were conducted. AFs were compared to AJ-non-neuro cases reported in gnomAD. Variants associated with PD were further examined in an independent AJ cohort from AMP-PD. Results Of the four adaptive immune DEGs identified, CD8B2, P2RX7, IL27RA, and ZC3H12A, three common variants in P2RX7 were statistically significant: Tyr155His was associated with NC-PD (allelic OR = 1.15, p = 0.015) ; Arg276His was associated with LRRK2-PD (allelic OR = 2.10, p = 0.037), while Glu496Ala was associated with earlier AAO in LRRK2-PD ( p = 0.014). Burden analysis showed no significant effect on PD-risk. In the AMP-PD cohort, odds ratios of the two risk variants were similar to the primary cohort, but did not reach significance, probably due to small control sample size (n = 263). Conclusions Common variants within P2RX7 are likely associated with PD-risk and earlier AAO. These findings further suggest P2RX7's involvement in PD and its potential interplay with LRRK2.

Alpha-synuclein (αS) aggregation is a widely regarded hallmark of Parkinson's disease (PD) and can be detected through synuclein amplification assays (SAA). This study investigated the association between cerebrospinal fluid (CSF) radiological measures in 41 PD patients (14 iPD, 14 GBA1-PD, 13 LRRK2-PD) and 14 age-and-sex-matched healthy controls. Quantitative measures including striatal binding ratios (SBR), whole-brain and deep gray matter volumes, neuromelanin-MRI (NM-MRI), functional connectivity (FC), and white matter (WM) diffusion-tensor imaging (DTI) were calculated. Nine LRRK2-PD patients were SAA-negative (PD-SAA−). PD-SAA+ patients showed lower whole-brain gray matter, putamenal, brainstem, and substantia nigra volumes, reduced FC in the left caudate, and lower fractional anisotropy in the left fronto-occipital fasciculus compared to PD-SAA−. Taken together, αS aggregation was observed in iPD, GBA1-PD, and 38% of LRRK2-PD patients, and this was associated with reduced regional brain volumes, altered caudal FC, and SBRs. These changes were less pronounced in PD-SAA−, possibly suggesting a milder neurodegenerative process.