Abstract Objective: Preterm infants are exposed to multiple painful procedures in the neonatal intensive care unit (NICU) during a period of rapid brain development. Our aim was to examine relationships between procedural pain in the NICU and early brain development in very preterm infants. Methods: Infants born very preterm (N = 86; 24–32 weeks gestational age) were followed prospectively from birth, and studied with magnetic resonance imaging, 3‐dimensional magnetic resonance spectroscopic imaging, and diffusion tensor imaging: scan 1 early in life (median, 32.1 weeks) and scan 2 at term‐equivalent age (median, 40 weeks). We calculated N‐acetylaspartate to choline ratios (NAA/choline), lactate to choline ratios, average diffusivity, and white matter fractional anisotropy (FA) from up to 7 white and 4 subcortical gray matter regions of interest. Procedural pain was quantified as the number of skin‐breaking events from birth to term or scan 2. Data were analyzed using generalized estimating equation modeling adjusting for clinical confounders such as illness severity, morphine exposure, brain injury, and surgery. Results: After comprehensively adjusting for multiple clinical factors, greater neonatal procedural pain was associated with reduced white matter FA (β = −0.0002, p = 0.028) and reduced subcortical gray matter NAA/choline (β = −0.0006, p = 0.004). Reduced FA was predicted by early pain (before scan 1), whereas lower NAA/choline was predicted by pain exposure throughout the neonatal course, suggesting a primary and early effect on subcortical structures with secondary white matter changes. Interpretation: Early procedural pain in very preterm infants may contribute to impaired brain development. ANN NEUROL 2012;

Summary

Background

 Findings from single-centre studies suggest that neonatal acute kidney injury (AKI) is associated with poor outcomes. However, because of the small sample size of those studies, few inferences can been made regarding the independent associations between AKI, mortality, and hospital length of stay. We aimed to establish whether neonatal AKI is independently associated with increased mortality and length of hospital stay. 

Methods

 We did this multicentre, multinational, retrospective cohort study of critically ill neonates admitted to 24 participating neonatal intensive care units (NICUs) in four countries (Australia, Canada, India, USA) between Jan 1 and March 31, 2014. We included infants born or admitted to a level 2 or 3 NICU and those who received intravenous fluids for at least 48 h. Exclusion criteria were admission at age 14 days or older, congenital heart disease requiring surgical repair within 7 days of life, lethal chromosomal anomaly, death within 48 h of admission, inability to determine AKI status, or severe congenital kidney abnormalities. We defined AKI as an increase in serum creatinine of 0·3 mg/dL or more (≥26·5 μmol/L) or 50% or more from the previous lowest value, or a urinary output of less than 1 mL/kg per h on postnatal days 2–7. We used logistic regression to calculate crude odds ratios (ORs) and associated 95% CIs for the association between AKI and likelihood of death. We used linear regression to calculate the crude parameter estimates and associated 95% CIs for the association between AKI and length of hospital stay. Multivariable logistic and linear regression models were run to account for potential confounding variables. We additionally created regression models stratified by gestational age groups (22 weeks to <29 weeks, 29 weeks to <36 weeks, and ≥36 weeks). This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02443389. 

Findings

 We enrolled 2162 infants, of whom 2022 (94%) had data to ascertain AKI status. 605 (30%) infants had AKI. Incidence of AKI varied by gestational age group, occurring in 131 (48%) of 273 of patients born at 22 weeks to less than 29 weeks, 168 (18%) of 916 patients born at 29 weeks to less than 36 weeks, and 306 (37%) of 833 patients born at 36 weeks or older. Infants with AKI had higher mortality than those without AKI (59 [10%] of 605 vs 20 [1%] of 1417 infants; p<0·0001), and longer length of hospital stay (median 23 days [IQR 10–61] vs 19 days [9–36]; p<0·0001). These findings were confirmed in both crude analysis of mortality (OR 7·5, 95% CI 4·5–12·7; p<0·0001 for AKI vs no AKI) and length of stay (parameter estimate 14·9 days, 95% CI 11·6–18·1; p<0·0001) and analysis adjusted for multiple confounding factors (adjusted OR 4·6, 95% CI 2·5–8·3; p<0·0001 and adjusted parameter estimate 8·8 days, 95% CI 6·1–11·5; p<0·0001, respectively). 

Interpretation

 Neonatal AKI is a common and independent risk factor for mortality and increased length of hospital stay. These data suggest that AKI might have a similar effect in neonates as in paediatric and adult patients. Strategies designed to prevent AKI and treatments to reduce the burden of AKI, including renal support devices designed for neonates, are greatly needed to improve the outcomes of these vulnerable infants. 

Funding

 US National Institutes of Health, University of Alabama at Birmingham, Cincinnati Children's Hospital, University of New Mexico, Canberra Hospital Private Practice fund, and 100 Women Who Care.

Previous reports of variations in outcomes among neonatal intensive care units (NICUs) examined only specific subpopulations of interest (eg, very low birth weight [VLBW] infants <1500 g of birth weight [BW]).We report on current practice and outcomes variations in a population-based national study of Canadian NICUs from January 8, 1996 to October 31, 1997.Information on 20 488 admissions to 17 tertiary level NICUs across Canada was prospectively collected by trained abstractors using a standard manual of operations and definitions. Data were verified and analyzed in concert with a steering committee comprising experienced researchers and neonatologists. Patient information included demographic information, antenatal history, mode of delivery, problems at delivery, status of infant and problems at birth, illness severity (Clinical Risk Index for Babies, Score for Neonatal Acute Physiology, Score for Neonatal Acute Physiology-Version II), therapeutic intensity (Neonatal Therapeutic Intensity Scoring System [NTISS]), selected NICU practices and procedures, use of technology and resources, and selected patient outcomes. Patients were tracked until death or discharge home.The mean number of annual admissions to an NICU was 657, with 26% outborn infants. Fifty-three percent were <2500 g BW, 20% were <1500 g BW (VLBW), and 65% were preterm (<38 weeks' gestational age [GA]). Only 2% of mothers received no prenatal care. Antenatal steroids were given to 58%, but there was wide variation in use (23%-76%). Congenital anomalies were present in 14%, and 4% were small for GA (less than the third percentile). Admission illness severity was lowest among infants 33 to 37 weeks of GA and correlated with risk of death. Ninety-six percent of patients survived until discharge, but fewer survived at lower GA. No infant <22 weeks' GA survived. Seven percent of infants had at least 1 episode of infection, but 75% received antibiotics in the NICU. Forty-three percent received respiratory support, and 14% received surfactant. Nitric oxide was given to 150 term infants and to 102 preterm infants. Selected outcomes of VLBW infants were: survival rate (87%); chronic lung disease (26%); >/=stage 3 retinopathy of prematurity (ROP; 11%); >/=grade 3 intraventricular hemorrhage (IVH; 10%); nosocomial infection (22%); necrotizing enterocolitis (NEC; 7%). Sixty-nine percent of VLBW infants survived without major morbidity (>/=grade 3 IVH, chronic lung disease, NEC, >/=grade 3 ROP). The mean duration of NICU stay was 19 days. Forty-seven percent of infants were discharged from the hospital, and 43% were retrotransferred to a community facility before discharge home. Significant variation in practices and outcomes were observed in all aspects of NICU care.This study provides population-based information about NICU outcomes. Significant variation in NICU practices and outcomes was observed despite Canada's universal health insurance system. This national database provides valuable information for planning research, allocating resources, designing health and public policy, and serving as a basis for longitudinal studies of NICU care in Canada.

Procedural pain in the neonatal intensive care unit triggers a cascade of physiological, behavioral and hormonal disruptions which may contribute to altered neurodevelopment in infants born very preterm, who undergo prolonged hospitalization at a time of physiological immaturity and rapid brain development. The aim of this study was to examine relationships between cumulative procedural pain (number of skin-breaking procedures from birth to term, adjusted for early illness severity and overall intravenous morphine exposure), and later cognitive, motor abilities and behavior in very preterm infants at 8 and 18 months corrected chronological age (CCA), and further, to evaluate the extent to which parenting factors modulate these relationships over time. Participants were N=211 infants (n=137 born preterm 32 weeks gestational age [GA] and n=74 full-term controls) followed prospectively since birth. Infants with significant neonatal brain injury (periventricular leucomalacia, grade 3 or 4 intraventricular hemorrhage) and/or major sensori-neural impairments, were excluded. Poorer cognition and motor function were associated with higher number of skin-breaking procedures, independent of early illness severity, overall intravenous morphine, and exposure to postnatal steroids. The number of skin-breaking procedures as a marker of neonatal pain was closely related to days on mechanical ventilation. In general, greater overall exposure to intravenous morphine was associated with poorer motor development at 8 months, but not at 18 months CCA, however, specific protocols for morphine administration were not evaluated. Lower parenting stress modulated effects of neonatal pain, only on cognitive outcome at 18 months.

BACKGROUND: Neurodevelopmental disability is the most common complication for survivors of surgery for congenital heart disease (CHD). METHODS: We analyzed individual participant data from studies of children evaluated with the Bayley Scales of Infant Development, second edition, after cardiac surgery between 1996 and 2009. The primary outcome was Psychomotor Development Index (PDI), and the secondary outcome was Mental Development Index (MDI). RESULTS: Among 1770 subjects from 22 institutions, assessed at age 14.5 ± 3.7 months, PDIs and MDIs (77.6 ± 18.8 and 88.2 ± 16.7, respectively) were lower than normative means (each P &lt; .001). Later calendar year of birth was associated with an increased proportion of high-risk infants (complexity of CHD and prevalence of genetic/extracardiac anomalies). After adjustment for center and type of CHD, later year of birth was not significantly associated with better PDI or MDI. Risk factors for lower PDI were lower birth weight, white race, and presence of a genetic/extracardiac anomaly (all P ≤ .01). After adjustment for these factors, PDIs improved over time (0.39 points/year, 95% confidence interval 0.01 to 0.78; P = .045). Risk factors for lower MDI were lower birth weight, male gender, less maternal education, and presence of a genetic/extracardiac anomaly (all P &lt; .001). After adjustment for these factors, MDIs improved over time (0.38 points/year, 95% confidence interval 0.05 to 0.71; P = .02). CONCLUSIONS: Early neurodevelopmental outcomes for survivors of cardiac surgery in infancy have improved modestly over time, but only after adjustment for innate patient risk factors. As more high-risk CHD infants undergo cardiac surgery and survive, a growing population will require significant societal resources.

Background Altered brain development is evident in children born very preterm (24–32 weeks gestational age), including reduction in gray and white matter volumes, and thinner cortex, from infancy to adolescence compared to term-born peers. However, many questions remain regarding the etiology. Infants born very preterm are exposed to repeated procedural pain-related stress during a period of very rapid brain development. In this vulnerable population, we have previously found that neonatal pain-related stress is associated with atypical brain development from birth to term-equivalent age. Our present aim was to evaluate whether neonatal pain-related stress (adjusted for clinical confounders of prematurity) is associated with altered cortical thickness in very preterm children at school age. Methods 42 right-handed children born very preterm (24–32 weeks gestational age) followed longitudinally from birth underwent 3-D T1 MRI neuroimaging at mean age 7.9 yrs. Children with severe brain injury and major motor/sensory/cognitive impairment were excluded. Regional cortical thickness was calculated using custom developed software utilizing FreeSurfer segmentation data. The association between neonatal pain-related stress (defined as the number of skin-breaking procedures) accounting for clinical confounders (gestational age, illness severity, infection, mechanical ventilation, surgeries, and morphine exposure), was examined in relation to cortical thickness using constrained principal component analysis followed by generalized linear modeling. Results After correcting for multiple comparisons and adjusting for neonatal clinical factors, greater neonatal pain-related stress was associated with significantly thinner cortex in 21/66 cerebral regions (p-values ranged from 0.00001 to 0.014), predominately in the frontal and parietal lobes. Conclusions In very preterm children without major sensory, motor or cognitive impairments, neonatal pain-related stress appears to be associated with thinner cortex in multiple regions at school age, independent of other neonatal risk factors.

Children born very prematurely (< or =32 weeks) often exhibit visual-perceptual difficulties at school-age, even in the absence of major neurological impairment. The alterations in functional brain activity that give rise to such problems, as well as the relationship between adverse neonatal experience and neurodevelopment, remain poorly understood. Repeated procedural pain-related stress during neonatal intensive care has been proposed to contribute to altered neurocognitive development in these children. Due to critical periods in the development of thalamocortical systems, the immature brain of infants born at extremely low gestational age (ELGA; < or =28 weeks) may have heightened vulnerability to neonatal pain. In a cohort of school-age children followed since birth we assessed relations between functional brain activity measured using magnetoencephalogragy (MEG), visual-perceptual abilities and cumulative neonatal pain. We demonstrated alterations in the spectral structure of spontaneous cortical oscillatory activity in ELGA children at school-age. Cumulative neonatal pain-related stress was associated with changes in background cortical rhythmicity in these children, and these alterations in spontaneous brain oscillations were negatively correlated with visual-perceptual abilities at school-age, and were not driven by potentially confounding neonatal variables. These findings provide the first evidence linking neonatal pain-related stress, the development of functional brain activity, and school-age cognitive outcome in these vulnerable children.

Importance

 Excessive antibiotic use has been associated with altered bacterial colonization and may result in antibiotic resistance, fungemia, necrotizing enterocolitis (NEC), and mortality. Exploring the association between antibiotic exposure and neonatal outcomes other than infection-related morbidities may provide insight on the importance of rational antibiotic use, especially in the setting of culture-negative neonatal sepsis. 

Objective

 To evaluate the trend of antibiotic use among all hospitalized very low-birth-weight (VLBW) infants across Canada and the association between antibiotic use rates (AURs) and mortality and morbidity among neonates without culture-proven sepsis or NEC. 

Design, Setting, and Participants

 A retrospective cohort study was conducted among VLBW infants (<1500 g) admitted to level III neonatal intensive care units between January 1, 2010, and December 31, 2014, using data obtained from the Canadian Neonatal Network database. 

Exposure

 Duration of antibiotic use during the hospitalization period. 

Main Outcomes and Measures

 The AUR was defined as the number of days an infant was exposed to 1 or more antimicrobial agents divided by the total length of hospital stay. The composite primary outcome was defined as mortality or major morbidity, including any of the following: persistent periventricular echogenicity or echolucency on neuroimaging, chronic lung disease, and stage 3 or higher retinopathy of prematurity. Multivariable regression analysis was used to calculate adjusted odds ratios (aORs) and 95% CIs for the association between AURs and outcomes. 

Results

 Among 13 738 eligible VLBW infants, 11 669 (84.9%) (mean [SD] gestational age, 27.7 [2.5] weeks; 47.4% female) received antibiotics during their hospital course and were included in the study. The annual AUR decreased from 0.29 in 2010 to 0.25 in 2014 (slope for the best-fit line, −0.011; 95% CI, −0.016 to −0.006;P < .01), which occurred in parallel with a reduction in the rate of late-onset sepsis from 19.0% in 2010 to 13.8% in 2014 during the same period. Of the 11 669 infants who were treated with antibiotics of varying duration during their hospital stay, 2845 were diagnosed as having sepsis-related complications. Among the remaining 8824 infants without early-onset sepsis, late-onset sepsis, or NEC, a 10% increase in the AUR was associated with an increased odds of the primary composite outcome (aOR, 1.18; 95% CI, 1.13-1.23), mortality (aOR, 2.04; 95% CI, 1.87-2.21), and stage 3 or higher retinopathy of prematurity (aOR, 1.18; 95% CI, 1.06-1.32). 

Conclusions and Relevance

 Antibiotic use in VLBW infants decreased between 2010 and 2014 in Canada. However, among infants without culture-proven sepsis or without NEC, higher AURs were associated with adverse neonatal outcomes.

Very preterm infants (born 24-32 weeks' gestation) undergo numerous invasive procedures during neonatal care. Repeated skin-breaking procedures in rodents cause neuronal cell death, and in human preterm neonates higher numbers of invasive procedures from birth to term-equivalent age are associated with abnormal brain development, even after controlling for other clinical risk factors. It is unknown whether higher numbers of invasive procedures are associated with long-term alterations in brain microstructure and cognitive outcome at school age in children born very preterm.Fifty children born very preterm underwent MRI and cognitive testing at median age 7.6 years (interquartile range, 7.5-7.7). T1- and T2-weighted images were assessed for the severity of brain injury. Magnetic resonance diffusion tensor sequences were used to measure fractional anisotropy (FA), an index of white matter (WM) maturation, from 7 anatomically defined WM regions. Child cognition was assessed using the Wechsler Intelligence Scale for Children-IV. Multivariate modeling was used to examine relationships between invasive procedures, brain microstructure, and cognition, adjusting for clinical confounders (eg, infection, ventilation, brain injury).Greater numbers of invasive procedures were associated with lower FA values of the WM at age 7 years (P = .01). The interaction between the number of procedures and FA was associated with IQ (P = .02), such that greater numbers of invasive procedures and lower FA of the superior WM were related to lower IQ.Invasive procedures during neonatal care contribute to long-term abnormalities in WM microstructure and lower IQ.

Identify determinants of neurodevelopmental outcome in preterm children.Prospective national cohort study of children born between 2009 and 2011 at <29 weeks gestational age, admitted to one of 28 Canadian neonatal intensive care units and assessed at a Canadian Neonatal Follow-up Network site at 21 months corrected age for cerebral palsy (CP), visual, hearing and developmental status using the Bayley Scales of Infant and Toddler Development-Third Edition (Bayley-III). Stepwise regression analyses evaluated the effect of (1) prenatal and neonatal characteristics, (2) admission severity of illness, (3) major neonatal morbidities, (4) neonatal neuroimaging abnormalities, and (5) site on neurodevelopmental impairment (NDI) (Bayley-III score < 85, any CP, visual or hearing impairment), significant neurodevelopmental impairment (sNDI) (Bayley-III < 70, severe CP, blind or hearing aided and sNDI or death.Of the 3700 admissions without severe congenital anomalies, 84% survived to discharge and of the 2340 admissions, 46% (IQR site variation 38%-51%) had a NDI, 17% (11%-23%) had a sNDI, 6.4% (3.1%-8.6%) had CP, 2.6% (2.5%-13.3%) had hearing aids or cochlear implants and 1.6% (0%-3.1%) had a bilateral visual impairment. Bayley-III composite scores of <70 for cognitive, language and motor domains were 3.3%, 10.9% and 6.7%, respectively. Gestational age, sex, outborn, illness severity, bronchopulmonary dysplasia, necrotising enterocolitis, late-onset sepsis, retinopathy of prematurity, abnormal neuroimaging and site were significantly associated with NDI or sNDI. Site variation ORs for NDI, sNDI and sNDI/death ranged from 0.3-4.3, 0.04-3.5 and 0.12-1.96, respectively.Most preterm survivors are free of sNDI. The risk factors, including site, associated with neurodevelopmental status suggest opportunities for improving outcomes.